自身免疫性疾?。簽槭裁疵庖呦到y(tǒng)會攻擊自身細胞？

撰文 | 菲利普·德特瑪（Philipp Dettmer）

翻譯 | 李超群

免疫系統(tǒng)對待自身免疫是非常小心的——只有能區(qū)分自身和異物的細胞才能活著離開胸腺；而T細胞和B細胞要經(jīng)過重重考驗才能活化、才能真正起效，也證明了這一點?？墒潜M管有安全機制和防止免疫系統(tǒng)自我攻擊的重重保險，事情還是可能瘋狂失控。如果接連發(fā)生一系列事件，在其中免疫系統(tǒng)都錯把它本該守衛(wèi)的身體當成需要殺滅的敵人，這時安全機制就會失效。

某種意義上，自身免疫性疾病就是這樣。平民細胞努力維持身體運轉，運送養(yǎng)分，保持身體組織和器官的完好，免疫軍隊中卻有一支又來毀了它，射殺大量平民細胞。

自身免疫性疾病倒也不是憑空出現(xiàn)的。對大部分患者來說，它都是極大的不幸。實際情況肯定更復雜，但我們可以只討論基本原理。簡而言之，在自身免疫正常的情況下，T細胞和B細胞是可以識別自體細胞的蛋白，即“自身抗原”的。它代表的是自身。

自身抗原可以是肝細胞表面的蛋白、胰島素等重要物質(zhì)的分子或神經(jīng)細胞中的結構，等等。一旦受到誤導的 T 細胞和 B 細胞與這些自身抗原結合，適應性免疫系統(tǒng)就會向自身發(fā)動免疫應答，此時，免疫系統(tǒng)不再能區(qū)分自身和異物——它們認為自身細胞就是異物。此類疾病程度輕重不一，輕的只是有點不舒服，重的會毀掉生活甚至致命。

到底是哪里出了錯，免疫系統(tǒng)才會這樣糊涂？疾病的發(fā)展有幾個階段，要滿足幾個條件 ：

首先，MHC （主要組織相容性復合體）分子要能和自身抗原有效結合，這主要是遺傳決定的，和一切刻在遺傳編碼中的內(nèi)容一樣。人不能選擇父母，也不能選擇基因組成（起碼現(xiàn)在還不能）。前面有一章我們提到，每個人的 MHC 分子都有很大的差異。MHC 分子有幾百種稍許不同的形狀，不是所有形狀都完美，造化弄人，其中有一些類型就很擅長呈遞自身抗原。每個人患自身免疫性疾病的遺傳風險都不同，所以，雖然人人都可能患自身免疫性疾病，但一些人的基因能生成特殊類型MHC 分子，他們的風險會更高。但只有遺傳易感性還不夠。

發(fā)生自身免疫性疾病的第二個條件，是身體要能生成可以識別自體抗原的 T 細胞或 B 細胞，且這些細胞不被身體殺死。人體每天都會生成幾十上百億的 T 細胞，僅憑概率，其中都會有幾百萬個帶有能有效識別自體抗原的受體。大部分這樣的細胞不會在胸腺或骨髓的訓練中幸存下來，不過有時候機制沒有起效，這些細胞就會進入血液循環(huán)。有可能此時此刻，你體內(nèi)就有一些能引發(fā)自身免疫性疾病的 T 細胞和B 細胞。不過光有這些細胞也還不夠，它們還得被激活。

現(xiàn)在情況就變復雜了。我們花了大量的篇幅講了適應性免疫系統(tǒng)不能自行活化這一事實。只有先天性免疫系統(tǒng)才能下令激活它，而下令激活需要體內(nèi)有戰(zhàn)場，有能促使先天性免疫細胞不斷升級免疫反應的環(huán)境。我們無法確定這些到底是怎樣發(fā)生的，要在活人身上觀察整套過程更難——人們經(jīng)常生病，但極少遭遇嚴重后果，一般就是感染而已，最后都能被清除。但自身免疫性疾病的發(fā)生步驟可能是這樣的 ：

第一步 ：有遺傳易感性（非必需，但會大大增加發(fā)病的概率）。第二步 ：體內(nèi)能生成可以識別自身抗原的 B 細胞和 T 細胞。第三步 ：人體有感染，刺激先天性免疫系統(tǒng)去激活上述一類 B 細胞和 T 細胞。感染具體是怎樣引起自身免疫性疾病的？盡管還不完全弄清楚，但在免疫學家中間有一個比較流行的理論，叫“分子相似”，基本是指微生物的抗原和體細胞抗原（自身抗原）很相似。首先，這是可能偶然出現(xiàn)的。有些形狀在微觀世界里就是很有用；盡管有各種各樣的形狀可供選擇，還是會有些形狀彼此相似。

另外還有些病原體會模擬宿主的蛋白形狀。這種機制非常合理，在動物世界中屢見不鮮：在一個到處都是捕獵者的世界里，生存?zhèn)窝b大有裨益。蝴蝶會把自己偽裝成樹葉，白色的雷鳥（ptarmigan）能和雪融為一體，鱷魚消失在渾水塘里—各種各樣的動物都在盡可能讓自己不被發(fā)現(xiàn)。對病毒或細菌來說，人體組織就好比一片森林，到處是兇狠的捕獵者在搜尋它們的下落，因此模擬周圍環(huán)境不被發(fā)現(xiàn)是很有效的策略。

到目前為止我們講的都是簡化后的過程，要解釋得更到位，我們得加入一些細節(jié)。在講宇宙最大圖書館的時候，我們說到每個 T 細胞和 B 細胞都帶有一個能識別某一特定抗原的獨特受體，其實情況比這要復雜。其實每個 T 細胞和 B 細胞的受體，識別抗原的范圍要更寬一點。每個受體都很擅長識別某個特定抗原，但也能和其他一些抗原結合。

比如B細胞受體很擅長識別某種特定抗原，但同時也能湊湊合合識別另外 8種相似但不完全相同的抗原。

這就像是玩拼圖時，你找到了兩塊幾乎完全匹配的拼圖。它們之間還有點縫隙，沒有完美地卡在一起，但你不用力拉也不會掉。

現(xiàn)在我們來想象一下，現(xiàn)實中的人可能怎樣患上自身免疫性疾病。在我們要舉的例子中，一切都始于病原體，可能是某種病毒，它帶有的抗原類似于某種自身抗原，比如人體細胞中的常見蛋白。病毒侵入人體開始搞破壞后，體細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞會釋放大量細胞因子，引發(fā)炎癥，進而觸發(fā)樹突狀細胞針對病毒抗原進行采樣，而這些病毒抗原又和自身抗原很像。這又促使戰(zhàn)場附近的所有細胞都去生成更多的 MHC-Ⅰ類分子，展示更多的內(nèi)部蛋白。

在最近的淋巴結當中，樹突狀細胞或許能發(fā)現(xiàn)可以跟病毒抗原完美結合的輔助性 T 細胞或殺傷性 T 細胞。又因為病毒抗原和某種自身抗原很像，此種 T 細胞受體也能湊合地和這種自身抗原結合。殺傷性T細胞也抵達戰(zhàn)場，開始殺死感染細胞，但在感染細胞之外，它們發(fā)現(xiàn)健康細胞的櫥窗中也展示著和病毒抗原相似的自身抗原。于是殺傷性T細胞開始殺傷無辜的健康細胞。這種情況下，人體正在遭遇的真正感染就很關鍵。因為殺傷性T 細胞是被正在發(fā)生的感染、合適的細胞因子和戰(zhàn)場信號激活的，其中一些殺傷性T 細胞還會變成記憶殺傷性T細胞。即使真正的感染被清除后，這些免疫細胞仍然會識別正常細胞呈遞的自身抗原，誤以為周圍還有很多敵人。

這樣一來，偶然的自身免疫反應就變成了自身免疫性疾病。這時，適應性免疫系統(tǒng)會以為它被激活就是來攻擊自身抗原和表達自身抗原的體細胞的。還能怎么樣呢，這正是一個“墨菲定律”局面：可能出錯的地方全都出了錯，免疫細胞被激活的所有條件都滿足了。甚至，情況還會變得更糟！活化的輔助性 T細胞開始激活B細胞，而B細胞可以根據(jù)自身抗原來進行自我調(diào)適。

你可能還記得，活化后的B細胞開始優(yōu)化改進其抗體時，可以突變生成各種不同的變體，大大提高其戰(zhàn)斗力。而這里，它們可以生成能更好地與自身抗原結合的抗體。在最糟糕的情況下，如果這樣一個B細胞接收到了輔助性 T 細胞的確認信號，免疫系統(tǒng)就會生成漿細胞，釋放大量“自身抗體”與體細胞結合，給后者打上死亡標記。

B細胞在發(fā)育成漿細胞的同時，還會附帶生成記憶細胞。于是突然間，骨髓中的長壽命漿細胞開始不停地產(chǎn)生攻擊自身的抗體。它們可以活幾年到幾十年。適應性免疫系統(tǒng)一旦生成了攻擊自體細胞的記憶細胞，就會被反復激活—因為自身抗原無處不在。這些細胞會覺得自己深陷敵營，四面楚歌。就像那個笑話似的：有個人在高速路上開車，他妻子打電話叫他小心，因為她聽收音機里說有人在高速上逆行，結果他惱火地說：“親愛的，哪只有一個，幾百人都在逆行！”

不管免疫系統(tǒng)殺死了多少體細胞，身體總會生成更多，這樣就引發(fā)了慢性炎癥和慢性自身免疫性疾病。糊涂的免疫細胞誤以為強敵環(huán)伺，才做出了這種反應。

盡管自身免疫性疾病是指一系列不同的疾病，但它們都有許多相同的常見癥狀：疲勞、起疹、發(fā)熱、瘙癢及其他皮膚問題、腹痛及各種消化問題、關節(jié)腫痛，等等。自身免疫性疾病很少有生命危險，不太是一類極具殺傷力的疾病，而更像是造成痛苦和消耗的慢性病?，F(xiàn)在沒有很好的治療方法——要根治的話，就要從幾十億 B 細胞和 T 細胞當中把攻擊自身抗原的記憶細胞找出來殺死。起碼現(xiàn)在自身免疫性疾病是治不好的——得了這個病就得不斷積極應對。為減輕炎癥和疼痛，一般會用各種抑制免疫特別是抑制炎癥的藥物來治療，可以想見，這樣也不太好。這些藥通過弱化免疫系統(tǒng)讓它別太攻擊自身，從而減輕相應癥狀，但同時也讓病人更容易遭受感染。

免疫系統(tǒng)的“無反應性”很有趣，值得講一講，它是免疫系統(tǒng)采用的一種特別巧妙的被動策略，可以抑制“自身反應性 T 細胞”，即能識別自身抗原的 T 細胞。

首先讓我再澄清一處前面的簡化（其實是善意的謊言，有了它我們才比較容易地來到了現(xiàn)在這里，但說“簡化”要好聽得多）。前面我們講了很多關于樹突狀細胞的內(nèi)容，講了它們在活化后會開始在戰(zhàn)場上進行取樣。但這么說并不準確，其實樹突狀細胞一直處在取樣模式之下。即使沒有危險，少數(shù)樹突狀細胞，比如皮膚中的樹突狀細胞，也會對漂在正常的組織液中的物質(zhì)取樣——其中想必有很多自身抗原——然后前往淋巴結，把采集到的樣本展示給適應性免疫系統(tǒng)。
現(xiàn)在你可能會問：這怎么還會有好處？采集了自身抗原的樹突狀細胞難道不會引起自身免疫性疾病嗎？那你再想想——先天免疫系統(tǒng)的主要職能之一是什么？為適應性免疫系統(tǒng)提供背景信息。樹突狀細胞要是在淋巴結里傳達了“一切正常，你看看吧”這樣的信息，其實可以防止自身免疫性疾病的發(fā)生。因為它實際上是在搜尋自身反應性 T 細胞，即那些能通過 MHC 分子和自身抗原結合的 T 細胞。樹突狀細胞如果碰巧發(fā)現(xiàn)了哪個自身反應性 T 細胞，就可以與之結合，阻止它繼續(xù)作亂。還記得樹突狀細胞為了激活 T 細胞而給它的一“吻”信號嗎，就是那個讓 T 細胞知道真有危險的確認信號？如果沒有危險，樹突狀細胞就不會釋放這個信號。從自己的 MHC 分子那里得到了激活信號的 T細胞，如果沒被這樣“親吻”，會自行失活。它不會馬上死去，但是不能被再次激活，從此再不能發(fā)揮作用，剩下的時光里只好四處游蕩，最后靜靜地凋亡。在人無傷無病的時候，先天性免疫系統(tǒng)也沒閑著，而是一直在背后低調(diào)地抵抗著自身免疫性疾病。各個系統(tǒng)的相互交織，以及所有的激活和調(diào)節(jié)機制都協(xié)同運作，為人提供全方位的保護，這一切都太奇妙、太奇妙了。免疫系統(tǒng)調(diào)用了所有的樂器，奏響了一曲安康之歌。

本文經(jīng)授權摘自《戰(zhàn)斗細胞：人體免疫系統(tǒng)奇妙之旅》（理想國·海南出版社，2022年10月版），有刪減。