病毒也能用來治??？噬菌體療法——用魔法打敗魔法！

作者：趙蓓

在我們的印象中，病毒往往是引發(fā)疾病甚至癌癥的感染源，易變異，治療方法有限，令人談之色變。但有一類病毒，自從它被發(fā)現(xiàn)后就一直被科學(xué)家視為有望治療細(xì)菌感染的藥物，那就是噬菌體。科學(xué)家們對噬菌體的研究和改造，甚至早于當(dāng)前已普遍使用的抗生素。雖然研究進(jìn)展緩慢，但噬菌體治療（phage therapy）正逐漸體現(xiàn)出抗生素所不具備的優(yōu)勢，可以在腸炎、敗血癥、身體不同部位感染等疾病中發(fā)揮作用。

噬菌體，顧名思義就是以細(xì)菌為宿主的一種病毒。細(xì)菌能感染動植物，而噬菌體能感染細(xì)菌，并在其中復(fù)制繁殖，有時還會直接造成細(xì)菌的裂解，釋放出來的噬菌體再去尋找下一位宿主。有細(xì)菌的地方就有噬菌體，而我們?nèi)梭w內(nèi)也不例外，在我們皮膚、腸道等部位的菌群中寄生著高達(dá)幾十億的噬菌體。

圖1. 噬菌體捕食細(xì)菌

噬菌體感染細(xì)菌的一大特點(diǎn)就是有選擇性，一種噬菌體只能利用一類細(xì)菌，如果噬菌體的尾絲蛋白剛好能跟細(xì)菌表面的蛋白質(zhì)或脂多糖適配上，就好像鑰匙插到鎖眼里，細(xì)菌的大門才能向噬菌體敞開。

正是由于噬菌體對細(xì)菌的感染存在這一特點(diǎn)，使得它具備了抗生素沒有的優(yōu)勢，就是殺菌時有針對性。目前常用的抗生素，比如青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、阿奇霉素、萬古霉素等，吃下去都會殺死一大片細(xì)菌。每次感染我們的病原菌可能只有一兩種，例如金黃色葡萄球菌、艱難梭菌等，但抗生素的無差別攻擊也會消滅我們自身的腸道菌群，真正做到了殺敵一千自損八百。

另一個棘手的問題是耐藥性病原菌越來越多，抗生素對他們來說完全不起作用，因?yàn)樗麄冋翘用摿丝股氐男掖嬲?，?jīng)過抗生素的篩選，不耐藥的都死了，耐藥的反而逐漸發(fā)展壯大。有些病原菌甚至可以逃避多種抗生素的打擊，而我們對這些多重耐藥的超級病原菌束手無策，只能依靠自身免疫系統(tǒng)的抵抗。

除了實(shí)驗(yàn)室中的研發(fā)性實(shí)驗(yàn)，噬菌體治療也有少數(shù)的臨床案例。其中一個病人是一位68歲的美國人，其胰臟附近出現(xiàn)了多重耐藥的鮑曼不動桿菌感染，在多抗生素聯(lián)合作用無效的情況下，病人陷入昏迷和腎衰竭，面臨死亡的威脅。為其治療的加州大學(xué)圣地亞哥分校提出了使用噬菌體療法的申請并獲得了FDA批準(zhǔn)。最終病人接受了包含9種噬菌體的治療，使得細(xì)菌感染得到控制，各項(xiàng)生理指標(biāo)逐漸改善。噬菌體治療總共持續(xù)了11周，留院觀察245天后，病人痊愈回家并重返工作。

另外一項(xiàng)剛剛發(fā)表的研究顯示，由5種噬菌體混合的雞尾酒療法可以抑制腸炎病人體內(nèi)多重耐藥菌肺炎克雷伯菌的繁殖，從而治療由其引發(fā)的腸炎，該研究目前已進(jìn)入臨床I期實(shí)驗(yàn) [1]。

既然噬菌體治療能夠救命，為什么還沒有在臨床上大規(guī)模展開使用呢？

噬菌體療法的研究一直面臨重重困難。從1919年第一例噬菌體治愈痢疾的病例后，一直停停走走，緩慢持續(xù)地發(fā)展著。

噬菌體療法的標(biāo)準(zhǔn)化比較困難。首先噬菌體療法往往不是一種噬菌體，而是幾種噬菌體的混合，對于不同的感染就要設(shè)計(jì)不同的組合， 每種疾病都需要定制和優(yōu)化，組合中的噬菌體菌株選錯了就起不到殺菌的作用，選多了又是一種浪費(fèi)，成本較高，標(biāo)準(zhǔn)化更加困難。

噬菌體治療也存在耐藥性問題。既然有多重耐藥性的細(xì)菌，就也會存在抗噬菌體的細(xì)菌，在治療病人的一些案例中，科學(xué)家們已檢測到能夠逃逸噬菌體入侵的細(xì)菌，他們或是通過改變自身細(xì)胞表面與噬菌體結(jié)合的受體結(jié)構(gòu)，或是待噬菌體侵入自身細(xì)胞后破壞噬菌體的基因組，實(shí)現(xiàn)自我防御。

雖然細(xì)菌想逃，但噬菌體也不會坐以待斃，畢竟沒了宿主自己是生存不下去的。既然細(xì)菌表面的受體蛋白結(jié)構(gòu)會變，那噬菌體尾部的纖維，也就是用來與細(xì)菌結(jié)合的部位就跟著變，這種你追我趕的共進(jìn)化在致病性大腸桿菌和依附于他的噬菌體之間體現(xiàn)的淋漓盡致 [2]。還有一些噬菌體自身攜帶甲基轉(zhuǎn)移酶，可以保護(hù)自身基因組不被宿主細(xì)菌的破壞 [3]，順利實(shí)現(xiàn)在宿主體內(nèi)的復(fù)制繁殖。

噬菌體的這些特性和快速進(jìn)化的能力讓科學(xué)家們始終對噬菌體療法充滿希望，利用它們自身的特性加之基因編輯技術(shù)等手段，或許會開發(fā)出更穩(wěn)定的噬菌體治療藥物。另外，有針對性地清除“壞菌“、保留“好菌”對其他菌群相關(guān)疾?。ㄈ缒[瘤、代謝疾病等）也有著值得開發(fā)的廣闊空間。盡管前路仍然困難重重，但面對超級耐藥細(xì)菌的威脅，人類可能真的需要求助于噬菌體這種最小的生物體，并為噬菌體療法的研發(fā)投入更多的時間和成本。

1. FedericiS, Kredo-Russo S, Valdés-Mas R, et al. Targeted suppression of humanIBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment ofintestinal inflammation. Cell. 2022;185(16):2879-2898.e24.

2. Salazar,K.C.; Ma, L.; Green, S.I.; Zulk, J.J.; Trautner, B.W.; Ramig, R.F.; Clark,J.R.; Terwilliger, A.L.; Maresso, A.W.; Goldman, G.H. Antiviral resistance andphage counter adaptation to antibiotic resistant extraintestinal pathogenicEscherichia coli. MBio 2021, 12, e00211-21.

3. Murphy,J.; Mahony, J.; Ainsworth, S.; Nauta, A.; van Sinderen, D. Bacteriophage orphanDNA methyltransferases: Insights from their bacterial origin, function, andoccurrence. Appl. Environ. Microbiol. 2013, 79, 7547–7555.