大象和鯨魚為什么不得癌癥？

作者：Denovo

眾所周知癌癥是由基因突變導(dǎo)致細(xì)胞不正常增殖引起的，是多細(xì)胞動(dòng)物特有的一種疾病。如果說每種生物的每個(gè)細(xì)胞發(fā)生基因突變的幾率是相同的，那么體積較大、細(xì)胞較多的大象和鯨魚癌癥的發(fā)病率就會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于人類。但是大象和鯨魚似乎卻不那么容易得癌癥。英國(guó)流行病和統(tǒng)計(jì)學(xué)家理查德·佩妥在1977年首先發(fā)現(xiàn)了這個(gè)悖論——癌癥的發(fā)病率似乎與生物體的細(xì)胞數(shù)量無關(guān)，這個(gè)悖論被稱為“佩妥悖論”。

隨著生物的體積增大、壽命變長(zhǎng)，生物體則需要更強(qiáng)大的癌癥抑制能力。大象、鯨魚等大型生物具有更強(qiáng)的抵抗癌癥的能力，而中等大小的生物沒有因患癌導(dǎo)致物種滅絕，是因?yàn)楸M管缺少相關(guān)的抑制癌癥的基因，但由于其更強(qiáng)的生育能力，依舊能夠使物種延續(xù)，當(dāng)然，不同物種的抗腫瘤機(jī)制也是不同的。

鯨魚為什么會(huì)活的那么久？

弓頭鯨 (Balaena mysticetus) 是生活在北極和亞北極水域露脊鯨科Balaenidae的一種鯨魚。目前已知的最長(zhǎng)壽的弓頭鯨可活到 211歲，而其他鯨魚的平均壽命只有60歲左右。弓頭鯨之所以能活這么久，與其具備預(yù)防癌癥、免疫衰老、心腦血管疾病、代謝疾病和神經(jīng)退行性病變的機(jī)制息息相關(guān)，尤其在癌癥方面，弓頭鯨具有著有效的抗腫瘤機(jī)制。

紐約布法羅大學(xué)的一個(gè)科研團(tuán)隊(duì)深入研究了影響弓頭鯨的壽命的因素。大約在400至500萬年前，弓頭鯨和露脊鯨分化成了兩個(gè)物種，而后弓頭鯨進(jìn)化出了一種獨(dú)特的基因類型，該基因組編碼了一個(gè)物種特異性的反轉(zhuǎn)錄——細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑基因(CDKN2CRTG)，可以在弓頭鯨組織中可以高度表達(dá)，通過減緩細(xì)胞分裂，讓每個(gè)細(xì)胞有更多時(shí)間修復(fù)它所受到的任何損傷，然后會(huì)產(chǎn)生更多具有類似修復(fù)基因的細(xì)胞，來降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這種遺傳的性狀很可能是促成它們長(zhǎng)壽的眾多因素之一。

然而CDKN2CRTG雖然可以讓弓頭鯨免受癌癥的困擾，讓它壽命更長(zhǎng)，但是對(duì)雄性弓頭鯨來說，它們的生育能力卻受到了影響。由于該基因的存，使它們的睪丸縮小，影響了精子的產(chǎn)生。弓頭鯨的睪丸重量?jī)H為 200 公斤，當(dāng)然相較于普通男性來說，200公斤重的睪丸可能聽起來很嚇人，但考慮到它們的近親露脊鯨的睪丸足有 1000 公斤重，是弓頭鯨的睪丸五倍之重！在百萬年前面臨長(zhǎng)壽和蛋蛋變小的選擇，它們還是選擇了能活到200多歲這個(gè)選項(xiàng)。

大象為什么不會(huì)得癌癥？

鯨魚進(jìn)化出了抗腫瘤的基因，大象也是嗎？圣地亞哥動(dòng)物園也為佩托悖論提供了支持。在2015年，他們對(duì)36種哺乳動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)從體重僅有51克的條紋草鼠到體重接近5噸的大象，雖然二者體重有著10萬倍之差，但是動(dòng)物們的體型與癌癥發(fā)病率之間真的沒有什么關(guān)系。

大象長(zhǎng)壽的秘訣靠的是TP53的基因，TP53基因又稱P53，是腫瘤抑制基因之一，它是一種可以抑制細(xì)胞過度生長(zhǎng)、增殖，從而遏制腫瘤形成。如果生物體內(nèi)有細(xì)胞受損，但又不能得到修復(fù)，則TP53表達(dá)的一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白就會(huì)控制細(xì)胞周期的啟動(dòng)，使這個(gè)細(xì)胞在細(xì)胞凋亡中死去。

一定有人說，人類和一些其他哺乳動(dòng)物的染色體上也是有TP53基因的，表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子蛋白也是可以抑制人類細(xì)胞的過度增殖，但為什么只有大象的癌癥發(fā)病率會(huì)更低一些呢？這與大象擁有多個(gè)TP53基因拷貝有關(guān)。原來大象在每個(gè)細(xì)胞內(nèi)有 20個(gè)TP53基因拷貝，而人類卻只有一個(gè)TP53拷貝（2個(gè)等位基因）。這樣的的話，大象的每一個(gè)細(xì)胞都會(huì)表達(dá)更多的TP53蛋白，在 DNA 損傷后會(huì)表現(xiàn)出更高的凋亡反應(yīng)。因此大象具有更強(qiáng)的抗癌能力，其癌癥死亡率約為 4.81%，而人類的癌癥死亡率為 11% 至 25%。

還有哪些較為長(zhǎng)壽的動(dòng)物？

裸鼴鼠 ( Heterocephalus glaber ) 的平均體重只有 35克，壽命卻可以達(dá)到 35 年?？茖W(xué)家對(duì)其長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，他們的死亡率和患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)似乎不會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，早期接觸抑制等特殊機(jī)制在一定程度上是延長(zhǎng)其壽命的原因。

小棕蝠 ( Myotis lucifugus )體內(nèi)與生長(zhǎng)因子相關(guān)的基因的端粒動(dòng)力學(xué)與修復(fù)機(jī)制相關(guān)，這些修復(fù)機(jī)制可以防止與衰老相關(guān)的 DNA 損傷。

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