作為大腦“保鏢”的血腦屏障，居然會阻止腦部疾病的治療？

出品：科普中國

作者：denovo

監(jiān)制：中國科普博覽

是什么保護(hù)我們大腦中脆弱的神經(jīng)細(xì)胞免受毒素和病原體的侵害，充當(dāng)大腦正常運(yùn)作的“保鏢”，但當(dāng)大腦患有疾病的時候，又成了阻礙治療藥物進(jìn)入的“敵人”？它就是“血腦屏障”。

“血腦屏障”為啥是大腦的“保鏢”？

血腦屏障是指大腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障。

（圖片來源：veer）

簡單來說，大腦中有數(shù)百億個神經(jīng)元在維持著人體的正常運(yùn)作，然而這些神經(jīng)元非常脆弱，需要一個非常穩(wěn)定的嚴(yán)格控制的內(nèi)環(huán)境。血腦屏障就是這樣一個處于大腦和血液之間的保護(hù)系統(tǒng)，它的主要任務(wù)就是阻擋異物（微生物、毒素、炎癥因子和抗體等）由血液循環(huán)進(jìn)入大腦，使大腦盡可能少受甚至不受外周血液中有害物質(zhì)的侵害，保持腦組織內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定，充當(dāng)保護(hù)大腦的“安全衛(wèi)士”。

發(fā)現(xiàn)血腦屏障的歷史要追溯到1885年，德國科學(xué)家Paul Ehrlich在研究如何用染料給不同的組織和器官染色時意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把一種叫作臺盼藍(lán)的染料通過靜脈注射后，小鼠全身的組織和器官都變成了藍(lán)色，唯獨(dú)腦和脊髓沒有變色。當(dāng)時他將其簡單地歸因于大腦的吸收力不夠。

Paul Ehrlich

（圖片來源：wikipedia）

而在1913年，他的學(xué)生Edwin Goldmann做了另外一項實驗，直接將染料注射進(jìn)了動物大腦的腦脊液中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有腦組織被染色，而身體其他部分沒有變色。由此證明，在大腦和其他組織之間確實存在著一種生理性屏障。

直到20世紀(jì)60年代，在電子顯微鏡的幫助下，研究者們才正式確認(rèn)了血腦屏障的物理結(jié)構(gòu)。

圖(i)顯示的就是由腦血管內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接而形成的血腦屏障

（圖片來源：wikipedia）

血腦屏障主要由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接、星形細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和基膜組成，其中毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接是血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)。

血腦屏障之所以能使物質(zhì)無法輕易進(jìn)入腦組織，主要是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞所起的作用。與外周組織器官中的內(nèi)皮細(xì)胞不同，腦內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有著連續(xù)的緊密連接、胞飲作用活力低、不存在開孔等特點(diǎn)，并且周圍還環(huán)繞著基膜、細(xì)胞外基質(zhì)、周邊細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞足突，從而進(jìn)一步調(diào)控其滲透性。星形膠質(zhì)細(xì)胞的突起末端膨大形成腳板，覆蓋內(nèi)皮細(xì)胞表面積的90%，并能釋放化學(xué)因子和信號參與調(diào)控腦內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，即血腦屏障的滲透性。

內(nèi)皮細(xì)胞（Endothelium）是血漿（Blood）和腦細(xì)胞（smooth muscle cells）之間的屏障，星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocytes）的突起末端膨大形成腳板，能夠調(diào)節(jié)血腦屏障的滲透壓。

（圖片來源：wikipedia）

血腦屏障：做“保鏢”就要盡職盡責(zé)

大腦作為人體最復(fù)雜且最重要的器官，需要嚴(yán)格穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境來維持正常運(yùn)作，血腦屏障就在其中發(fā)揮了“看門”的作用，是血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的具有高度選擇性的生理性屏障。

在正常生理情況下，血腦屏障僅允許氣體分子及相對分子質(zhì)量小于400～600的脂溶性小分子通過。目前已知的跨越血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制主要包括以下幾種：

(1)水溶性小分子及其他生命活動所必需的營養(yǎng)類物質(zhì)，如氨基酸、葡萄糖等通過轉(zhuǎn)運(yùn)受體穿越血腦屏障；

(2)多肽或蛋白類物質(zhì)可以通過吸附介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)、受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)或載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑實現(xiàn)跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)；

(3)小分子量脂溶性物質(zhì)可經(jīng)被動擴(kuò)散途徑跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦內(nèi)。

除了這些物質(zhì)以外，血腦屏障嚴(yán)格控制其他物質(zhì)的進(jìn)入，保護(hù)大腦免受血液中存在的誘發(fā)疾病的病原體和毒素、藥物等有害異物的損傷，另外還能選擇性地將腦內(nèi)有害或過剩物質(zhì)泵出腦外，從而保持腦的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠有效地執(zhí)行功能，最大限度地保護(hù)腦組織的安全。

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研究表明，血腦屏障促進(jìn)的神經(jīng)保護(hù)對大腦的健康和功能至關(guān)重要。血腦屏障的存在，使腦細(xì)胞的自穩(wěn)態(tài)得到加強(qiáng)，提高了腦組織對外界環(huán)境變化的抵抗力，增強(qiáng)了機(jī)體的適應(yīng)能力。如青霉素等抗生素類藥物對腦組織有腐蝕作用，而血腦屏障起到了阻止該類藥物入腦的作用，因而保全了腦的結(jié)構(gòu)和機(jī)能。

血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)程密切相關(guān)，血腦屏障的失調(diào)可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括多發(fā)性硬化、感染和由于血液供應(yīng)不足而引起的缺血。如果血腦屏障出現(xiàn)損傷，一些原本不能進(jìn)入大腦的有害物質(zhì)會進(jìn)入大腦，進(jìn)而對大腦造成損傷，還有可能引發(fā)疾病。

例如，多發(fā)性硬化癥是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性自身免疫性疾病，T細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥的發(fā)炎反應(yīng)中扮演重要角色。平時中樞神經(jīng)系統(tǒng)會受到血腦屏障保護(hù)，一旦這層屏障受到破壞，T細(xì)胞就會進(jìn)到中樞神經(jīng)，將髓鞘視為外來物進(jìn)行攻擊。

髓鞘遭受攻擊后會誘發(fā)免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，使免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞激素和抗體，擴(kuò)大發(fā)炎反應(yīng)，持續(xù)擴(kuò)大的發(fā)炎反應(yīng)可能會導(dǎo)致血腦屏障的瓦解，進(jìn)而出現(xiàn)一系列神經(jīng)受損的現(xiàn)象，導(dǎo)致髓鞘損傷，神經(jīng)元慢慢地永久喪失功能?；颊咭话銜暳δ：⑺闹珶o力、疼痛、排尿不暢、行走不穩(wěn)和疲勞等，直至癱瘓、無法行走。

髓鞘（Myelin sheath）

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負(fù)責(zé)是真負(fù)責(zé)，礙事也是真礙事

血腦屏障是人腦的一個重要的自我保護(hù)機(jī)制，但它同時又阻礙了許多用于治療和診斷的化學(xué)藥物被運(yùn)送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

大多數(shù)腦部疾病，從原發(fā)性腦腫瘤等罕見但致命的疾病，到腦轉(zhuǎn)移瘤、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、帕金森癥或阿爾茨海默病（老年癡呆癥）等主要公共健康問題，一直以來都缺乏有效的治療手段，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。

因此，如何穿透血腦屏障、將診斷或治療性化合物遞送到大腦被公認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中最主要的技術(shù)障礙。

（圖片來源：veer）

基本上全部的大分子藥物，包括多肽、重組蛋白、單克隆抗體、基于RNA干擾技術(shù)的藥物、基因治療相關(guān)的藥物等都無法穿越血腦屏障，且超過98％的小分子藥物也無法穿過血腦屏障。在藥物化學(xué)百科(Comprehensive Medicinal Chemistry)數(shù)據(jù)庫中有超過7000種藥物，其中僅有5％用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而這些治療藥物也僅限于治療憂郁癥、精神分裂癥、失眠癥等病癥，極大地阻礙了腦部疾病藥物療法和免疫療法的發(fā)展。

近年來科學(xué)家們通過持續(xù)不斷的努力，相繼開發(fā)出了多種能夠穿過大腦血腦屏障的新方法來為治療腦疾?。?/p>

（1）可植入超聲裝置幫助化療藥物通過血腦屏障到達(dá)腫瘤

這種超聲裝置的工作原理是將裝置植入病人頭骨，裝置開啟之后超聲波會引起微泡振動，可短暫打開血腦屏障，從而幫助化療藥物到達(dá)腫瘤部位?；颊呙看位熐靶栝_啟超聲裝置，低強(qiáng)度超聲兩分鐘就足以打開血腦屏障約6小時，隨后對患者注射化療藥物卡鉑。

（2）抗體/抗體片段幫助大分子突破血腦屏障

卡鉑作為一種用于治療多種癌癥的藥物，由于不能自由透過血腦屏障而在腦腫瘤部位分布的濃度很低，導(dǎo)致治療效果很差。研究發(fā)現(xiàn)，利用超聲裝置打開血腦屏障后，卡鉑到達(dá)腦腫瘤部位的藥物濃度可增加5~7倍。

一些特定的大分子，能夠通過結(jié)合血腦屏障上的特定受體，被運(yùn)送到大腦內(nèi)。這個發(fā)現(xiàn)給科學(xué)家們帶來了啟發(fā)——如果把一些抗體/抗體片段連接到具有治療潛力的大分子上，這些抗體/抗體片段又恰好能結(jié)合血腦屏障上的特定受體，是否就能實現(xiàn)把這些大分子送入大腦內(nèi)呢？

科學(xué)家們使用了抗體的Fc片段，并不斷誘導(dǎo)它們發(fā)生突變，直到它們能結(jié)合血腦屏障上的“運(yùn)鐵蛋白受體”，然后將靶向BACE1的Fab片段與Fc片段連在一起進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)在小鼠和猴子體內(nèi)，這些新設(shè)計的融合蛋白能夠有效突破血腦屏障的阻礙，并減少這些動物大腦里的β-淀粉樣蛋白水平。

（3）納米載體幫助大分子突破血腦屏障

納米載體的小尺寸造成的“納米效應(yīng)”,使其可以通過正常的內(nèi)吞作用內(nèi)化到大多數(shù)細(xì)胞(包括腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞)中，因而被廣泛用于多種腦部疾病治療的研究。常見的納米載體包括納米粒、脂質(zhì)體和膠束等,藥物可以通過溶解、包埋、吸附、封裝或共價連接到納米材料上。

近期，中國科學(xué)家設(shè)計開發(fā)了一種經(jīng)過工程化改造的外泌體，可以裝載化療藥物穿透血腦屏障，并可同時靶向作用于血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞表面和腦內(nèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。

結(jié)語

血腦屏障是大腦最忠誠的“守護(hù)衛(wèi)士”，但當(dāng)大腦不幸患疾的時候，它又成了阻礙治療的強(qiáng)硬“攔路虎”。相信隨著科技的發(fā)展，未來針對血腦屏障的研究會更加深入，為解決腦部疾病、守護(hù)生命健康帶來新的曙光。

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（注：文中拉丁文部分應(yīng)為斜體。）