到青春期第二性征遲遲不發(fā)育，還沒有嗅覺，這是怎么回事？

作者：伍學(xué)焱 北京協(xié)和醫(yī)院 主任醫(yī)師

中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會性腺學(xué)組副組長

審核：王佳偉 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 主任醫(yī)師

大概在1844年，西班牙一個臨床病理學(xué)家，發(fā)現(xiàn)一個男性，睪丸和陰莖不發(fā)育，同時也沒有嗅覺。

大概在1944年，美國遺傳學(xué)家卡爾曼，對三個家系的人群進行了詳細研究，發(fā)現(xiàn)他們都存在嗅覺缺失和第二性征不發(fā)育，看來這組綜合征和遺傳有關(guān)。

后來為紀(jì)念卡爾曼對這組綜合征，也就是嗅覺缺失和第二性征不發(fā)育，研究的突出貢獻，給它起了一個名字，就以這個遺傳學(xué)家的名字來命名，叫卡爾曼氏綜合征,臨床上通俗地稱為性幼稚-失嗅綜合征。

那么卡爾曼氏綜合征到底是哪里出了問題？是怎么遺傳的，又該如何治療呢？

一、卡爾曼氏綜合征到底是哪里出了問題？

我們知道下丘腦是最高的中樞，再往下是垂體和性腺，它們組成一條軸系，叫下丘腦-垂體-性腺軸，到青春期時下丘腦就分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），一個脈沖一個脈沖地釋放，釋放的GnRH刺激垂體，垂體就會合成和分泌促性腺激素，包括促黃體生成素和促卵泡素，促性腺激素作用到性腺后，合成和分泌性激素（主要為雄激素和雌激素），于是第二性征就會發(fā)育。

圖1 原創(chuàng)版權(quán)圖片，不授權(quán)轉(zhuǎn)載

卡爾曼氏綜合征主要是下丘腦出現(xiàn)了問題。由于遺傳或基因突變，導(dǎo)致下丘腦不發(fā)育，那么就無法合成和分泌GnRH。雖然其性腺和垂體正常，但由于缺乏GnRH的刺激，垂體促性腺激素也就無法分泌，隨之性腺的功能也就無從發(fā)揮，就會導(dǎo)致性腺不發(fā)育和性激素缺乏。

另外在胚胎發(fā)育的早期，嗅神經(jīng)元和GnRH神經(jīng)元是形影不離的好伙伴，它們往往攜手同行。在胚胎發(fā)育的過程中，由于相關(guān)基因的變異，導(dǎo)致“貪玩的”嗅神經(jīng)元和GnRH神經(jīng)元迷失了方向，都沒有回到各自的家中，所以性腺不發(fā)育的同時，嗅神經(jīng)發(fā)育也會出現(xiàn)問題，導(dǎo)致嗅覺缺失。

卡爾曼氏綜合征主要和遺傳有關(guān)，遺傳方式各種各樣，X染色體連鎖遺傳是最常見的遺傳方式，此外還有常染色體顯性和隱性遺傳。也可以由自身基因突變引起，也就是父母基因都正常，患者基因發(fā)生了突變，導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。

卡爾曼氏綜合征的發(fā)病率，大概在1/10000到1/5000左右，以男性為主，男女之比約為5:1。

二、卡爾曼氏綜合征怎么診斷？

到了青春期，性腺該發(fā)育的時候，卡爾曼氏綜合征患者往往不發(fā)育。嗅覺缺失可能從小就有，有的是部分缺失，有的是完全缺失。嗅覺部分缺失很多人沒在意，習(xí)以為常，也有患者或家人誤以為嗅覺不靈是因“鼻炎”導(dǎo)致的。

除了嗅覺缺失和第二性征不發(fā)育以外，有的患者可能還合并其他一些問題，比如先天只有一個腎臟，或者腎臟形態(tài)異常，類似馬蹄，比如唇腭裂、魚鱗病、高腭弓、高足弓等。

目前，臨床上卡爾曼氏綜合征主要的診斷方式，就是到了青春期，十四五歲，第二性征還沒發(fā)育，同時通過問診詳細了解其在生活中的嗅覺功能，必要時進行專業(yè)的嗅覺功能檢測評估，以便精準(zhǔn)地評價患者的嗅覺功能。如果嗅覺喪失或不夠敏感，這時候要關(guān)注他的家族史。

高度懷疑本綜合征的情況下，通過磁共振檢查看看嗅神經(jīng)、嗅球、嗅溝和嗅束的形態(tài)是不是正常，大部分卡爾曼氏綜合征患者存在嗅球發(fā)育不良，嗅溝變淺，或者嗅神經(jīng)束缺失。再通過激素檢測、性腺軸興奮試驗，看看性腺是暫時性延遲發(fā)育還是永久性根本不能發(fā)育，最后通過基因檢測來進一步佐證診斷。

要想早期發(fā)現(xiàn)這個病，比如發(fā)現(xiàn)孩子從小嗅覺不好，要追根溯源，及時去做檢查。小男孩出生后兩個睪丸沒有降到陰囊里，停留在腹腔或者腹股溝內(nèi)，同時嗅覺還有問題，就應(yīng)該引起重視。

卡爾曼氏綜合征患者不治療，整個人生就跟別人不一樣了，這個病不會直接影響生命，但是會影響心理，影響一輩子的生活，將來男性會不育，女性會不孕。另外骨密度和代謝會受影響，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、糖尿病、高血壓發(fā)生風(fēng)險增高，易罹患甲狀腺炎等自身免疫性疾病。

即使不幸得上了這個病，也不必過度悲傷。因為現(xiàn)在有很好的治療方法，能讓性發(fā)育，也能生孩子。及時、合理的治療，患者能像正常人一樣保有健康和正常的生活。發(fā)現(xiàn)、診斷后可以隨時治療，比如早至兩三歲就開始治療，但大部分患者還是在青春期發(fā)現(xiàn)，隨后開始治療，效果也十分明顯。

**三、**卡爾曼氏綜合征怎么治療？

最重要的就是內(nèi)分泌治療。內(nèi)分泌治療有模擬正常青春發(fā)育的作用，就是補充激素?？梢灾苯友a充性腺激素，也可以補充促性腺激素，還可以補充促性腺激素釋放激素（GnRH），根據(jù)患者生活和病情具體情況來加以選擇。

補充性腺激素，可立竿見影地促進第二性征發(fā)育，比如女孩會來月經(jīng)，乳房會發(fā)育，男孩能有正常的性功能。性腺激素又叫類固醇激素，是一種非蛋白類的激素，可以口服，也可以涂抹在皮膚上，塞在肛門中，通過皮膚黏膜吸收，使用方便。另外性腺激素價格也比較便宜。但是只補充性腺激素?zé)o法解決生育的問題，這是它的缺點，所以適用于不著急生育的患者，比如孩子很小，才十三四歲，這時候可以補充性腺激素，使第二性征發(fā)育即可。

補充促性腺激素，也就是促黃體生成素和促卵泡素。正常情況下，男性沒有月經(jīng)，促性腺激素是持續(xù)性分泌，女性有月經(jīng)，促性腺激素是周期性分泌，波動比較大。所以促性腺激素男性是持續(xù)注射，每周注射1-3次，可以產(chǎn)生精子，產(chǎn)生精子的同時，雄激素也會高起來，第二性征發(fā)育和生育的問題都能解決了。女性先讓卵泡發(fā)育，使用卵泡刺激素的替代物，叫尿促性腺激素（HMG），注射HMG后卵泡發(fā)育到大概2厘米大小，再注射人絨毛膜促性腺激素（HCG），這時就會出現(xiàn)排卵，就可以達到懷孕的目的。

補充促性腺激素釋放激素（GnRH），正常情況下，GnRH是脈沖式分泌，用一個人工泵來模擬下丘腦的功能，把GnRH裝到一個小泵里，通過一根線樣細管和埋藏在皮下的一根很細的針連接起來，通過電腦控制，定時體內(nèi)注射，比如每隔90分鐘注射一定量的GnRH進去，促進垂體分泌促性腺激素，前提是垂體的功能是正常的，99%的卡爾曼氏綜合征患者垂體都是好的。用GnRH泵進行脈沖式治療是最符合生理的，因此比注射促性腺激素效果更好，獲得精子和卵子比較快，懷孕時間大大縮短。

圖2 原創(chuàng)版權(quán)圖片，不授權(quán)轉(zhuǎn)載

在此補充說明一下，GnRH和促性腺激素，屬于蛋白質(zhì)類或者肽類激素，是有活性的，所以不能通過口服，必須皮下、肌肉或靜脈注射才能保證其活性。

通過補充激素，部分患者在促進第二性征發(fā)育的同時，嗅覺也會有一定程度的改善，有些患者改善很明顯。

對于有合并癥的患者，比如唇腭裂、隱睪、尿道下裂，需要手術(shù)修補或復(fù)位，這就需要外科醫(yī)生參與，大概不到10%的卡爾曼氏綜合征患者需要手術(shù)治療。

盡管卡爾曼氏綜合征患者通過補充激素，儼然已經(jīng)變成了正常的女性或男性，但性激素每時每刻都是需要的，所以理論上應(yīng)該不能停藥，需要終生治療。當(dāng)然隨著年齡增長可以隨時調(diào)整治療方案，如果不考慮生育，口服性腺激素就可以了。希望患者能有一個很好的依從性，遵醫(yī)囑堅持治療，不隨意減停藥。

那么，卡爾曼氏綜合征能預(yù)防嗎？它是一種遺傳病，目前沒有好的辦法預(yù)防，但是可以通過遺傳咨詢或產(chǎn)檢診斷，避免生出患有此病的孩子。