美淘汰新冠原始株疫苗，將像流感疫苗一樣年更年打？

如何用更好的疫苗來完善國人的免疫基礎，仍是我們需要思考的議題。

撰文 | 周葉斌（美國阿拉巴馬大學伯明翰分校博士）

2023年1月26日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）召開了一次疫苗與生物制劑咨詢委員會會議。在會議中，F(xiàn)DA召集的外部獨立科學家們投票支持淘汰基于原始病毒株的單價疫苗，徹底改用含奧密克戎抗原成分的二價疫苗。此外，會議也探討了今后新冠疫苗的更新流程以及未來疫苗的發(fā)展方向。那么美國政府為何要更改疫苗，這次會議透露了未來新冠疫苗發(fā)展的哪些信息呢？

01 “淘汰”原始疫苗：解決眼下的問題

2022年秋季，新冠mRNA疫苗進行第一次更新，推出二價疫苗作為新的增強針。這種二價苗包括了一半劑量的原始株疫苗，以及另一半含有奧密克戎刺突蛋白序列的更新疫苗。具體的奧密克戎序列上存在兩個版本，美國僅使用以BA.4/5為基礎的二價疫苗，世界其他地區(qū)則還有以BA.1為基礎的二價疫苗。

值得注意的是，二價疫苗推出后僅用于增強針，一個未接種過疫苗的人做基礎免疫時仍然要使用原始疫苗。當時為什么不直接用二價疫苗徹底取代原始疫苗？這里有多重考慮。

首先，在基礎免疫方面，原始疫苗有大量有效性、安全性數據支持，而二價疫苗上市時依靠的主要數據來源于人體中BA.1版本的增強針試驗，以及BA.4/5版本在動物模型中的增強針實驗。要直接推廣到基礎免疫，數據不夠完善。

其次，在當時的增強針臨床試驗中，BA.1版本二價疫苗誘導的奧密克戎中和抗體滴度（針對BA.1亞株）僅是原始疫苗的1.75倍左右[1]。提高程度有限，意味著二價疫苗算不上是“翻天覆地”的改進，這就顯得沒必要急著用二價疫苗徹底取代原始疫苗。

再次，一些動物實驗顯示，單價奧密克戎疫苗在針對奧密克戎病毒株的免疫反應、攻毒保護（實驗接種疫苗后再用病毒感染動物，檢驗防護效果）上做得不比原始疫苗好多少[2]，這也讓監(jiān)管機構、醫(yī)學界對全面換用二價疫苗更為謹慎。

綜合當時的這些數據，WHO、FDA等都選擇在不更改基礎免疫疫苗組成的情況下使用奧密克戎二價疫苗作為增強針，這屬于一種更穩(wěn)妥的策略。

然而，在二價疫苗推出幾個月后，無論是后續(xù)數據積累還是操作現(xiàn)實，都促使監(jiān)管機構轉向徹底“淘汰”原始疫苗的道路。

從數據上看，兩家mRNA疫苗生產商輝瑞/BioNTech與莫德納（Moderna）都顯示，在幼兒中使用二價奧密克戎疫苗做基礎免疫，獲得的免疫反應優(yōu)于原始株疫苗。莫德納在6個月到5歲幼兒中的基礎免疫臨床試驗顯示，接種兩針BA.1二價疫苗做基礎免疫，與接種兩針原始株疫苗相比，所產生的針對原始株的中和抗體類似，而前者針對奧密克戎BA.1株的中和抗體要高25倍[1]。

圖1. 二價mRNA疫苗在幼兒的基礎免疫臨床試驗中顯示了更好的免疫反應[1]

此外，在現(xiàn)實世界里，二價疫苗作為增強針也增加了對輕癥、重癥、死亡多方面的防護有效性[1]。其有效性獲得了當下更扎實的數據支持。

而隨著時間推移，原始疫苗與二價疫苗并存帶來的困擾也愈發(fā)顯著。負責接種的診所、藥房需要儲備不同的疫苗應對不同階段的接種者，增加了物流和管理的負擔。民眾也容易混淆不同疫苗。就美國本土的情況來看，兒童和嬰幼兒的接種率遠低于其它年齡段，兩歲以下的基礎免疫比例僅為3.3%，2-4歲僅為5.1%[3]。造成這種情況的因素除了疫苗猶豫外，還有一個不可忽視的因素，就是一些家長疑惑在奧密克戎橫行的當下為什么還要接種原始株疫苗。

因此，徹底淘汰原始疫苗，全面更新為二價疫苗，既讓接種人得到更好的免疫防護，也讓接種的操作更簡單、更有一致性。在1月26日FDA的咨詢委員會會議上，外部專家們也一致同意了這一提議。

02 以后疫苗怎么打：思考不遠的未來

當下該打什么疫苗的問題解決了，還有一個問題擺在面前：今后是否定期更新新冠疫苗？咨詢委員會就此展開了一次開放討論?！敖窈蟆辈⒎沁b不可及，相反，它就是不久的將來。委員會需要討論的是中短期范圍內的新冠疫苗研發(fā)、接種策略。無疑，這場討論對全球新冠防疫都有極重要的參考價值。

雖然在疫苗接種與自然感染的雙重作用下，全球人群對新冠普遍具有了一定的免疫基礎，但我們不能忽視新冠病毒會長期存在的事實，不能忽視它仍然在每天造成不少人重癥、死亡的事實，例如美國最近每周仍有三四千例的新冠死亡[4]。此外，隨著時間的推移，接種或感染形成的免疫力都會消減，而新冠病毒自身還在不斷演變。綜合這些因素，我們顯然要思考今后該如何利用疫苗這一降低新冠疾病嚴重性最為關鍵的武器。

討論中出現(xiàn)最多的兩種觀點是：①“要參考流感疫苗的模式”，②“新冠不是流感”。這兩種觀點似乎針鋒相對，但在當下其實有一定的相容性。

首先，新冠和流感一樣是呼吸道病毒，人體很難形成長效的免疫保護，兩種病毒又都在不斷演變，進一步加大了對免疫系統(tǒng)的挑戰(zhàn)。其次，新冠與流感也都存在高危人群——例如老年人受到的威脅更大——也就是說不同人群可能要采用不同程度的防范措施。

由于兩種病毒存在這些相似性，我們在考慮新冠疫苗的未來時，就會主動參考流感疫苗的做法，像FDA就提出了參考流感疫苗的更替模式，每年9月開始一輪新的新冠疫苗接種，而從這一時間點倒推回去，在當年5-6月時就要確認更新的疫苗組成[5]。同樣，參考流感疫苗，絕大部分人——如年輕人以及接種過疫苗或感染過流感的兒童——只需要在每年的感染高峰前接種一針，高危人群以及從未接種過疫苗的幼兒則需要接種更多針數，例如完成基礎免疫或接受更多的增強針。

不過，這一提案并未得到咨詢委員會的普遍認同，原因就是：新冠不是流感，兩者并不一樣。

應對流感，采取感染高峰來臨前開展新一針疫苗接種的策略，前提是流感確實存在明顯的季節(jié)性，每年從秋季開始，冬季達到感染高峰。而新冠過去的疫情變化一直以突變株更替為主導，雖然很多科學家推測新冠以后也會像流感那樣季節(jié)性傳播，但推測與事實不能混淆。像德爾塔與奧密克戎BA.5的流行恰好是在2021與2022年的夏秋。季節(jié)性不確定，讓人懷疑是否存在一個恰當的年度接種時間。

除了季節(jié)性的問題，新冠與流感在具體流行的亞株上也存在差別。流感的不同株系間在免疫學上差別巨大，針對一個株系的疫苗對另一個株系的交叉保護有限，這就是為什么每年流感疫苗都需要重新確定組成，以及每年再次接種[6]。而新冠的變異株雖多，也不乏免疫逃逸嚴重的變異株，但是免疫逃逸局限在感染與輕癥，在重癥上，不同株系間的交叉防護可以說是非常不錯。具體來說，像奧密克戎出現(xiàn)后，原始疫苗防護感染的作用大幅下降，這就體現(xiàn)了感染與輕癥上的免疫逃逸顯著；同時，接種過原始疫苗的人感染奧密克戎后重癥風險仍比未接種的人大幅降低，打過三針原始疫苗的重癥風險又比僅接種過兩針的低，這就顯示了在重癥防護上，奧密克戎的免疫逃逸是有限的。

新冠與流感的這些差別就帶來兩個問題：一，是否有必要不斷更新疫苗組成；二，大部分人是否有必要每年接種疫苗（無論組成是否更新）。

例如，莫德納BA.1二價疫苗在英國做了原始疫苗與增強針隨機對照臨床試驗，相對于僅接種原始疫苗的人，接種BA.1二價疫苗的受試者新冠感染（輕癥）更少，可是這種感染率的差異，反映為BA.1二價疫苗相對原始疫苗增強針的有效性只有10%[1]。

圖2. 臨床試驗顯示BA.1二價疫苗相對原始疫苗做增強針，有效性為10% [1]

新疫苗效果提升有限，是否值得每年更新疫苗？更進一步，對于絕大多數健康年輕人來說，接種過疫苗后，重癥、住院風險長期處于非常低的水平，又是否有必要每年接種呢？

例如，自2022年4月起，美國老年人，特別是75歲以上老人的新冠住院率隨疫情變化存在顯著起伏，年輕人的住院率則很少變化[7]。這說明不同風險人群受到的實際威脅不同，從而對“每年秋季接種一針”的計劃提出了兩大疑問：①老年人是否應該等到秋季接種？②年輕人是否有必要每年接種？

圖3. 2022年4月以來美國新冠住院率起伏集中在老年人 [7]

03 未來的新冠疫苗該如何發(fā)展？

其實1月26日的FDA咨詢委員會會議并不是要立刻明確未來的新冠疫苗接種方案，而是征求相關專家們的意見，看看如果要確定未來新冠疫苗的研發(fā)、接種方案，還需要哪些信息，有哪些地方需要進一步考量。這也就自然而然地引發(fā)人們思考在更長遠的時間尺度上新冠疫苗該如何發(fā)展。

要確定真正科學、有效并且合理的新冠疫苗接種方案，必然要結合疫情變化與疫苗實際作用兩個方面。

從疫情變化角度看，新冠病毒仍是一個很“新”的病毒，它在傳播上是否會進入流感一般的季節(jié)性，需要進一步的跟蹤確認。更為重要的是，我們還需要繼續(xù)對病毒的基因組演變做嚴密的追蹤，只有及時發(fā)現(xiàn)在致病性、免疫逃逸等方面有重大變化的新突變株，才能明確疫苗組成的更新頻率，乃至接種的頻率。

而在疫苗的作用上，我們需要考慮實際使用的疫苗到底有哪些方面?，F(xiàn)有的疫苗最大、最持久的作用是重癥防護和預防死亡。那么在探索今后的疫苗成分更新與接種方案、頻率時，我們就需要尋找數據，確認什么時候、在哪個人群里疫苗防護重癥的風險出現(xiàn)了大幅下滑，需要更新或加強接種。

在咨詢委員會的會議上，一個被多次提及的問題是如何完善地評估疫苗的免疫防護作用。在更新二價mRNA疫苗的過程中，科學家主要依賴的數據是血清中和抗體的評估——二價疫苗誘導了更多針對奧密克戎的中和抗體，這意味著二價疫苗的免疫反應更為廣譜。這種評估方式有科學依據，但并不能涵蓋全部的免疫反應。

但中和抗體不足以解釋所有的疫苗有效性，而針對不同的有效性，如對預防感染的有效性與對重癥防護的有效性，中和抗體的貢獻也可能不同[8]。因此，咨詢委員會的專家們普遍提出，需要通過更廣泛的免疫指標來尋找更合理的疫苗評估方案，例如還需要T細胞免疫、黏膜免疫等方面的數據。

而當我們掌握了更全面、更合理地評估疫苗的方法后，也能指導今后開發(fā)出更好的疫苗。從理想的有效性指標上看，我們希望下一代疫苗有更廣的識別度，這樣就不用擔心新出現(xiàn)的突變株讓疫苗有效性大幅下降。我們也希望疫苗有更好的持久性，這樣可以防止高危人群為了防范疫情反復的風險而不得不要一年內多次接種。如果有可能，我們也希望疫苗對預防感染以及阻斷傳播的效果能更好一些，這樣可以降低疫情反復的風險，降低感染者因長新冠而造成的潛在健康負擔。

如今的疫苗，包括二價mRNA疫苗，還無法達到以上要求。未來可能需要使用新冠病毒上更保守的區(qū)域去設計疫苗，像現(xiàn)在的mRNA疫苗是基于全長的S蛋白，可S蛋白不巧是奧密克戎突變的重災區(qū)，科學家可能要考慮加入其它突變更少的新冠蛋白作為抗原，或者讓疫苗的免疫反應集中到S蛋白內部那些突變少的保守區(qū)域。此外，作為當下有效性最高的疫苗，mRNA疫苗的優(yōu)勢體現(xiàn)為血清中和抗體滴度高，但若要有更持久的保護，可能要更好地刺激細胞免疫；若要有更好的阻斷感染效果，可能要激發(fā)更強的黏膜免疫。這些都仰賴政府、科研機構、醫(yī)藥行業(yè)對新冠疫苗研發(fā)的繼續(xù)投入。

雖然FDA的咨詢委員的討論針對的是美國的疫苗接種和研發(fā)，但其內容也值得中國的研究人員乃至疫苗相關政策決策者們借鑒。早期奧密克戎BA.1的突破性感染研究顯示，相比mRNA疫苗接種者，滅活疫苗突破性感染者的中和抗體更低[9]。最近也有研究顯示，接種三針滅活疫苗后突破性感染的免疫反應強度反比兩針疫苗突破性感染低[10]。當然，大量證據顯示滅活疫苗降低了重癥風險，為廣大國人提供了保護。盡管去年底的新冠感染高峰已暫時平息，但結合這些研究，我們應當認識到，如何用更好的疫苗來完善國人的免疫基礎，仍是我們需要思考的議題。

參考資料

[1] https://www.fda.gov/media/164810/download

[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422003889?via%3Dihub

[3] https://www.fda.gov/media/164816/download

[4] https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_weeklydeaths_select_00

[5] https://www.fda.gov/media/164807/download

[6] https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm

[7] https://www.fda.gov/media/164814/download

[8] https://www.fda.gov/media/164809/download

[9] https://www.nature.com/articles/s41421-022-00501-3

[10] https://www.nature.com/articles/s41422-023-00781-8

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