絕了！腸道菌群竟然還能代謝尼古??？？？

作者：趙蓓

吸煙有害健康，但戒煙卻比登天還難。還有什么方法能減輕吸煙對人健康的危害？就在今年10月，北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學部的姜長濤教授團隊發(fā)表了一項振奮人心的研究，證明我們腸道中的一種木聚糖擬桿菌能夠降解尼古丁。養(yǎng)菌千日，用菌一時，我們自身攜帶的腸道菌群終于要立功了？別急，讓我們看看究竟是怎么一回事。

1. 吸入的尼古丁都去哪了？

不管你吸的是普通香煙還是電子煙，甚至二手煙，都逃脫不了尼古丁的危害。尼古丁進入體內(nèi)后一點也不客氣，不僅能夠通過肺部毛細血管進入血液循環(huán)，甚至可以輕松穿過血腦屏障，直達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，整個過程在10秒內(nèi)就可以完成，也難怪吸煙的愉悅感來的那么快。

進入體內(nèi)的尼古丁之所以能夠影響多種生理反應，就是因為我們體內(nèi)廣泛存在尼古丁受體。尼古丁與中樞神經(jīng)細胞表面的煙堿型乙酰膽堿受體高度適配，與之結(jié)合后能夠增加了神經(jīng)遞質(zhì)的量，腦中獎勵中心的神經(jīng)元分泌多巴胺，并且結(jié)合的時間很長，使腦部神經(jīng)元持續(xù)興奮。

**除了大腦神經(jīng)元，肺上皮細胞、腸上皮細胞、淋巴細胞等細胞表面都存在尼古丁受體，尼古丁與之結(jié)合后，影響細胞的信號傳導、代謝狀態(tài)甚至引發(fā)細胞凋亡，**因此對我們身體各臟器均會長生影響。

那么尼古丁是如何被我們身體排出呢？尼古丁主要在肝臟處代謝，由干細胞表達的細胞色素酶分解。90%的尼古丁會通過腎臟排出，但還有一部分會黏附在血管、肺纖毛以及脂肪細胞中。

2. 大自然中天然存在可降解尼古丁的細菌

腸道中找到能夠代謝尼古丁的細菌雖然是意料之外，卻又在情理之中。在煙草生長的土壤里天然存在代謝尼古丁的微生物，比如一種叫做惡臭假單胞菌的細菌就能夠表達尼古丁氧化還原酶（NicA2），成功將尼古丁分解并當作自己的碳源和氮源加以利用 [1]。

而這次姜長濤教授團隊發(fā)現(xiàn)的腸道中的木聚糖擬桿菌能夠表達一種叫NicX的尼古丁代謝蛋白，其核心結(jié)構(gòu)和臭假單胞菌攜帶的NicA2非常相似，**可以將尼古丁代謝為4-羥基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮，由糞便排出。腸道中含有木聚糖擬桿菌的吸煙者小腸、血液和糞便中尼古丁的含量更低，并且非酒精性脂肪肝的病癥也較輕 **[2]。

有趣的是，當科研人員們在木聚糖擬桿菌生長的培養(yǎng)液中加入尼古丁時，木聚糖擬桿菌并沒有生長的更好或復制的更快，看來代謝尼古丁并不會讓木聚糖擬桿菌獲利。木聚糖擬桿菌有能力代謝尼古丁是一回事，但它樂意在腸道中代謝尼古丁又是另一回事，至于木聚糖擬桿菌為何會如此“無私奉獻”，科研人員還沒找到原因。

3. 吸煙改變腸道環(huán)境和菌群構(gòu)成

小小一支香煙，竟然也能使腸道風起云涌。吸煙可以改變腸道中的氧氣濃度，離子濃度、免疫細胞的功能以及生物膜的完整性，這些微環(huán)境的改變都能影響腸道菌群的構(gòu)成。另外，香煙包含的上千種化合物中，有些還可以直接影響某些微生物的生長和代謝，比如尼古丁可以改變某些維生素或輔酶的代謝 [3]?？茖W家們對比吸煙者和不吸煙人群的腸道菌群發(fā)現(xiàn)吸煙引起腸道菌群多樣性降低，厚壁菌門所占比重下降，擬桿菌占比增加，這通常是腸道菌群紊亂的標志。

然而腸道菌群對香煙帶來的環(huán)境改變可不是被動接受，他們也會主動適應，甚至通過腸腦軸影響神經(jīng)細胞活動，參與到香煙與神經(jīng)系統(tǒng)之間相互作用的過程中。而木聚糖擬桿菌開啟NicX蛋白的表達，主動代謝尼古丁，可能也是在面對壓力主動出擊，最終獲利的既是宿主，可能也是它們自己。

加速體內(nèi)尼古丁的分解，或阻斷尼古丁與神經(jīng)元的接觸，是除了戒煙以外降低吸煙危害的重要手段。除了本文介紹的腸道菌群對尼古丁的分解，科學家們還嘗試并研發(fā)了尼古丁疫苗 [4]，該方法的原理是讓疫苗和尼古丁在血液中結(jié)合，阻斷尼古丁進入大腦，然而這一嘗試在臨床三期實驗中失敗了。另外還有**通過血液注射尼古丁氧化還原酶（NicA2）**的方式直接加速尼古丁的代謝，降低其進入大腦或其他組織的量，這一研究在小鼠模型獲得了比較好的結(jié)果，有望展開臨床試驗 [5]。

而這次姜長濤教授的發(fā)現(xiàn)，為患有非酒精性脂肪肝的吸煙者帶來了新的希望。雖然人群中帶有木聚糖擬桿菌的比例不高（約20%），它在腸道中的豐度也較低（大約只有1%）[6]，但木聚糖擬桿菌是經(jīng)過認證的無害腸菌，可以作為膳食補充菌使用，這就更加有望以益生菌的形式給患者服用。當然，木聚糖擬桿菌是否容易在人群中定植，服用后臨床效果究竟有多好，還需要更多的實驗和數(shù)據(jù)支持。說到底，最好的保持健康的方式還是遠離香煙，不要毒害自己或身邊的人。

1. Tang H, Wang L, Wang W,Yu H, Zhang K, Yao Y, Xu P, Systematic unraveling of the unsolved pathway ofnicotine degradation in Pseudomonas. PLoS Genet. 2013;9(10):e1003923.

2. Chen, B., Sun, L., Zeng, G. et al. Gut bacteria alleviatesmoking-related NASH by degrading gut nicotine. Nature 610, 562–568 (2022).

3. Anna K Whitehead, Margaret C Meyers, Christopher M Taylor, et al.,Sex-Dependent Effects of Inhaled Nicotine on the Gut Microbiome, Nicotine & Tobacco Research,Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1363–1370.

4. Pentel PR., LeSage MG.,New directions in nicotine vaccine design and use. Adv Pharmacol.2014;69:553–80.

5. Onno CP van Schayck, Bovan Engelen, Thisted T. and Kalnik M., Nicotine degradation in smokers: will anew and potent enzymatic approach work where nicotine vaccines have failed? PrevMed Commun Health , 2018, Volume 1(4): 1-4

6. Kollarcikova M.,Faldynova M., Matiasovicova J., et al., Different Bacteroides Species ColoniseHuman and Chicken Intestinal Tract. Microorganisms. 2020;8(10):1483.

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