癌癥治療新紀(jì)元——通用型癌癥疫苗

癌癥是讓每個(gè)人都聞之色變的疾病，治療手段有限、成本高，治療過程痛苦，死亡率高，一旦復(fù)發(fā)或癌細(xì)胞擴(kuò)散更是令人手足無措。癌癥更是跟我們每個(gè)人息息相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)、癌變基因的累計(jì)，老年人中患癌的比例能達(dá)到25%-30%。

對(duì)于癌癥的新藥研發(fā)和基礎(chǔ)研究也是醫(yī)藥領(lǐng)域的重中之重，2022年生物學(xué)領(lǐng)域最引人矚目的一項(xiàng)科學(xué)成果之一，就是癌癥疫苗的進(jìn)一步發(fā)展。來自哈佛大學(xué)的丹娜-法伯癌癥研究所的研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的文章中，介紹了一種新型通用癌癥疫苗，該疫苗在小鼠以及猴子癌癥模型中有效控制了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，該文章以及其他通用癌癥疫苗的研發(fā)為全球上億癌癥患者帶來了希望。

1. 狡猾的癌細(xì)胞

我們體內(nèi)的細(xì)胞形態(tài)各異，功能不同。但是作為正常的細(xì)胞，他們一般不具備分裂的能力，或者只能有限地復(fù)制繁殖。而癌變了的細(xì)胞由于基因突變的積累，可以無限的擴(kuò)增，一變二，二變四，就像不受控制的猛獸在你體內(nèi)野蠻生長(zhǎng)，有些還會(huì)通過血液向其他器官遷移，讓治療難上加難。

癌細(xì)胞里的基因突變導(dǎo)致它們合成很多奇奇怪怪的蛋白，就像一個(gè)人戴著夸張的帽子或者面具。這時(shí)候我們體內(nèi)的免疫細(xì)胞就要發(fā)揮作用了，因?yàn)樗麄兊墓δ芫褪亲R(shí)別外來異物，或者任何不認(rèn)識(shí)的細(xì)胞，對(duì)他偵察一番，感到有威脅就會(huì)直接殺死。可惜的是，很多癌細(xì)胞具備超強(qiáng)的反偵察能力，比如把身上有辨識(shí)度的帽子啊面具啊丟掉，免疫細(xì)胞無法分辨它們和其他細(xì)胞的區(qū)別。有些癌細(xì)胞還可以抑制免疫細(xì)胞的殺傷作用，想像一下免疫細(xì)胞表面有很多傳遞信號(hào)的觸手，有的是讓免疫細(xì)胞活化殺敵的，有的是讓免疫細(xì)胞停止戰(zhàn)斗的，癌細(xì)胞專門跟第二種觸手接觸，讓免疫細(xì)胞休息，然后自己發(fā)展壯大。

正是因?yàn)榘┘?xì)胞這種擅長(zhǎng)隱匿的特性，讓現(xiàn)有的一些治療手段束手無策，如何快速有效地調(diào)動(dòng)起免疫系統(tǒng)有針對(duì)性的殺死癌細(xì)胞，是科學(xué)家們亟待解決的難題。

2. 癌癥疫苗的迭代

調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)、識(shí)別壞的細(xì)胞，這不就是疫苗的特性嗎？科學(xué)家們針對(duì)細(xì)菌、病毒等外來病原體研發(fā)疫苗已經(jīng)有了比較豐富的經(jīng)驗(yàn)，通過疫苗刺激免疫系統(tǒng)，提前做好準(zhǔn)備，讓免疫細(xì)胞在病原體入侵時(shí)快速的反應(yīng)和殺死病菌。是否可以如法炮制，研發(fā)針對(duì)癌癥患者體內(nèi)癌細(xì)胞的疫苗呢？

首先科學(xué)家們想到了使用失活或死亡的癌細(xì)胞作為抗原，道理跟滅活病毒疫苗差不多，就是把沒有復(fù)制能力但是保留了全部細(xì)胞結(jié)構(gòu)的失活癌細(xì)胞注射到人體內(nèi)，讓免疫細(xì)胞去識(shí)別和擴(kuò)增，擴(kuò)增后的免疫細(xì)胞可能會(huì)具備發(fā)掘和識(shí)別體內(nèi)真正癌癥病灶的能力，然而這類疫苗最終的有效率并不高。

科學(xué)家們?cè)谶@種疫苗的基礎(chǔ)上做出了改進(jìn)，不再使用死亡癌細(xì)胞，而是使用失去了裂解能力但仍然活著的癌細(xì)胞，這種細(xì)胞對(duì)比死亡癌細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)是仍然具有歸巢特性。俗話說物以類聚，人以群分，癌細(xì)胞之間能互相感知，并向?qū)Ψ竭w移，這就是癌細(xì)胞歸巢。除了讓這些癌細(xì)胞失去分裂能力，科學(xué)家們還利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)對(duì)這些癌細(xì)胞進(jìn)行加工，讓它們對(duì)免疫細(xì)胞更有吸引力。經(jīng)過這一番操作，把這些改造后的特殊的癌細(xì)胞注入期內(nèi)，不僅能夠幫助免疫細(xì)胞定位到體內(nèi)的癌癥位點(diǎn)，還能進(jìn)一步增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能，更有效地清除真正的癌細(xì)胞。

上述不論是哪一種癌細(xì)胞疫苗，都需要根據(jù)病人的癌癥類型去定制專門的癌細(xì)胞疫苗。比如給一個(gè)淋巴瘤患者體內(nèi)使用肺癌細(xì)胞系制作的疫苗，產(chǎn)生的免疫細(xì)胞還是不能識(shí)別體內(nèi)的淋巴癌。這樣的疫苗制作的資金和時(shí)間成本可想而知會(huì)很高。

那能不能制作一種能識(shí)別多種癌細(xì)胞的疫苗呢？就好比一種流感疫苗打下去能夠?qū)Σ煌瑏喰偷牟《径局甓继峁┍Ｗo(hù)？這時(shí)科學(xué)家們想到了使用癌細(xì)胞共有的蛋白分子作為疫苗，就像流感里面的亞單位疫苗，不用完整的癌細(xì)胞了，我只用所有癌細(xì)胞共有的一小部分，這也就是通用型癌癥疫苗的概念。

首先映入科學(xué)家腦海的就是端粒酶或其片段。端粒酶是癌細(xì)胞獨(dú)有的、絕大部分健康細(xì)胞里沒有的一種酶，功能就是讓癌細(xì)胞能夠無限復(fù)制。美國(guó)癌癥研究院（NIH）以端粒酶的一部分為疫苗，訓(xùn)練出專門識(shí)別這種端粒酶片段的免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞再去搜尋病人體內(nèi)其他地方的端粒酶，也就順藤摸瓜地找到了癌細(xì)胞。這一疫苗被命名為UV1，正處于臨床試驗(yàn)階段。

而最近發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的這篇文章，則是看中了癌細(xì)胞表面共有的一種蛋白：主要組織相容性復(fù)合體（MHC）相關(guān)蛋白A和B（MICA/MICB）。它是一種由于癌細(xì)胞中基因突變積累、DNA損傷而出現(xiàn)的一種應(yīng)激蛋白，在我們正常的細(xì)胞中的含量是極低的。之前的研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞為了偽裝的跟正常細(xì)胞一樣了，會(huì)主動(dòng)丟棄自己表面的MICA或MICB蛋白，這樣就不會(huì)被免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)。但是當(dāng)使用MICA或MICB作為疫苗注入體內(nèi)后，產(chǎn)生的特異性抗體在全身各處游走，這些抗體能夠抑制癌細(xì)胞丟棄MICA/MICB，這么一來癌細(xì)胞戴著的面具就丟不掉了，更容易被自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞識(shí)別，將其大卸八塊，逐個(gè)消滅。當(dāng)前使用這種MICB疫苗已經(jīng)在小鼠和猴子癌癥模型中顯示出了非常高的抗癌作用，接下來可以期待一下它在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)。

圖1. MICB通用型癌癥疫苗原理示意圖

通用型癌癥疫苗最大的優(yōu)勢(shì)就是對(duì)很多不同類型的癌癥都有治療作用，如果真的能過通過安全性、毒性、效力等更方面的評(píng)估，將會(huì)大大降低治療成本，是癌癥患者的一大福音。雖然路途艱難，但我們治愈癌癥的夢(mèng)想正在一點(diǎn)一點(diǎn)被實(shí)現(xiàn)！

參考文獻(xiàn)
Badrinath, S., Dellacherie, M.O., Li, A. et al. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature 606, 992–998 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04772-4

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