大咖助您科學(xué)抗疫：病毒性肝炎患者感染新冠 該如何用藥？

新冠病毒對(duì)肝臟有影響么？病毒性肝炎患者在新冠治療中，應(yīng)該注意什么？ 病毒性肝炎患者可以使用新冠治療藥物阿茲夫定和Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋）么？ 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部副主任藥師，抗感染臨床藥師何艷根據(jù)臨床使用情況，解答了大家的疑惑。

【新冠病毒對(duì)肝臟有影響么？】

新冠病毒影響肝功能的主要原因是新冠病毒結(jié)合肝細(xì)胞和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）造成的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）是SARS-CoV-2的細(xì)胞受體。目前認(rèn)為ACE2受體是SARS-CoV-2感染人類并在宿主體內(nèi)傳播的關(guān)鍵成分。已有學(xué)者報(bào)道ACE2在膽管上皮細(xì)胞中高表達(dá)（與肝細(xì)胞相比高出約20倍），提示SARS-CoV-2可能直接與ACE2陽性的膽管上皮細(xì)胞結(jié)合，致使患者的肝功能出現(xiàn)異常。

目前研究發(fā)現(xiàn)重癥COVID-19患者更易發(fā)生肝損傷，新冠病毒感染臨床病例中約有2%～11%的患者存在肝臟基礎(chǔ)疾病，而14%～53%的進(jìn)展期患者，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平升高。重癥COVID-19患者肝功異常的發(fā)生率相對(duì)于輕癥患者而言更為普遍。

除了病毒直接作用導(dǎo)致肝損傷以外，患者肝功能異常也可能是個(gè)體化治療方案中潛在藥物相關(guān)肝損傷、免疫介導(dǎo)的肝臟炎癥損傷以及病患本身存在的基礎(chǔ)肝病（如：慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病以及自身免疫性肝病等）綜合作用的結(jié)果，部分重癥患者可能會(huì)進(jìn)展至肝功能衰竭。

【病毒性肝炎患者在新冠治療中，應(yīng)該注意什么？】

病毒性肝炎是指由多種肝炎病毒引起的、以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M全身性傳染病，其病原體主要包括甲、乙、丙、丁、戊型5種嗜肝性肝炎病毒。其中以慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）最為常見。在進(jìn)行新冠治療過程中需密切監(jiān)測(cè)患者的肝功能指標(biāo)和影像學(xué)改變，病情變化時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。疫情期間正在進(jìn)行口服抗病毒藥治療的CHB、CHC患者，切勿擅自停藥以免造成生化指標(biāo)和/或病毒學(xué)指標(biāo)的反彈，增加肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)。

新冠病毒感染者居家治療常用藥參考表中包含了對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛類藥物，使用不當(dāng)均容易導(dǎo)致藥物性肝損傷，還有一些中草藥也是藥物性肝損傷的常見原因。急性肝損傷的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日，也可長達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。但是，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性肝衰竭或亞急性肝衰竭。如果考慮患者為藥物性肝損傷（DILI），治療原則是立即停用可疑藥物，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情變化。需要注意的是，急性DILI患者亦可發(fā)展成慢性病程。約15%～20%的患者在發(fā)病6個(gè)月后仍存在肝功能生化指標(biāo)異常，隨訪12個(gè)月后約8%～17%的患者肝功能生化指標(biāo)未恢復(fù)正常水平。

【病毒性肝炎患者可以使用新冠口服治療藥物？】

目前中國已獲批的口服新冠治療藥物有阿茲夫定、Paxlovid和莫諾拉韋。

阿茲夫定是首個(gè)我國自主研發(fā)的口服小分子抗病毒藥物，此前用于艾滋病治療。但在新冠爆發(fā)之后，該藥獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療普通型COVID-19成年患者。肝功能異常的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，因?yàn)榕R床研究時(shí)排除了肝功能檢查異常（谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶≥3ULN，或總膽紅素≥2ULN）的患者，因此中重度肝功能損傷患者應(yīng)慎用阿茲夫定治療。對(duì)于病毒性肝炎的患者，因?yàn)樵撍幬锷形磳?duì)HIV合并HBV或HCV感染的患者進(jìn)行研究。同類產(chǎn)品研究提示，在有慢性乙型肝炎或丙型肝炎合并感染并使用聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中，發(fā)生嚴(yán)重的和可能致死性的肝臟不良事件的危險(xiǎn)性升高。如果乙型肝炎或丙型肝炎的患者合并使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，應(yīng)查閱這些藥品的相關(guān)產(chǎn)品信息。同時(shí)應(yīng)考慮定期檢查肝功能和監(jiān)測(cè)HBV復(fù)制的標(biāo)志物，避免用藥變化可能導(dǎo)致的肝炎急劇惡化。

Paxlovid是由奈瑪特韋和利托那韋兩種藥物組合包裝的口服小分子新冠病毒治療藥物，適用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者。對(duì)于Paxlovid，輕度和中度肝損傷患者無需調(diào)整劑量，重度肝損傷患者不推薦使用本品；HIV和丙肝患者：無需調(diào)整劑量。但是需要特別注意的是利托那韋是CYP3A抑制劑，如果與由CYP3A代謝的藥物合用，則會(huì)升高這類藥物的血藥濃度，影響藥物療效。

莫諾拉韋（EIDD-2801）是一種口服的核糖核苷類似物前體藥，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒感染(COVID-19)患者。安全有效，服用方便，尚未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥物-藥物相互作用，并且肝腎功能受損人群無需調(diào)整劑量。

所以，病毒性肝炎患者，如果合并多種用藥，需要使用口服抗新冠藥物治療時(shí)，需及時(shí)向?qū)I(yè)的臨床藥師進(jìn)行咨詢是否合并用藥需要進(jìn)行調(diào)整，以此保障整個(gè)治療過程的安全有效。