為什么要絞盡腦汁預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)？

你知道嗎？我們?nèi)梭w中有十幾萬種蛋白質(zhì)，而所有的蛋白質(zhì)都僅由20種氨基酸構(gòu)成。那這些氨基酸是怎么構(gòu)成一個(gè)個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)的呢？科學(xué)家們又是怎么去探索不同蛋白質(zhì)的功能的？聽說最近科學(xué)家把最先進(jìn)的人工智能技術(shù)應(yīng)用在蛋白預(yù)測上，這到底是怎么一回事？

今天我們來聊聊，與我們?nèi)梭w所有功能息息相關(guān)的蛋白質(zhì)，以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測之路。

蛋白質(zhì)是結(jié)構(gòu)和功能都非常多樣化的分子，而它的功能之所以能那么多種多樣，是由于氨基酸在分子中的排列和組合不同。氨基酸呢，是蛋白質(zhì)中最小的分子單位，兩個(gè)氨基酸手牽手可以脫水縮合成一個(gè)二肽，以此類推多個(gè)氨基酸就能縮合成一個(gè)肽鏈了，按照一定順序縮合成的肽鏈就叫蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)。

那么問題來了，一條肽鏈上不同的氨基酸是怎么排列的呢？這就取決于基因啦！基因是DNA中有功能的片段，它們通過轉(zhuǎn)錄、翻譯和表達(dá)，產(chǎn)生出有功能的蛋白質(zhì)，從而控制細(xì)胞的生命活動(dòng)，進(jìn)而控制整個(gè)生命體。

那這些復(fù)雜的蛋白質(zhì)是如何形成的？當(dāng)不同的氨基酸依據(jù)基因的指示排列成肽鏈以后，就會發(fā)生卷曲或折疊，形成二級結(jié)構(gòu)，這時(shí)候氨基酸的排列要么就像一個(gè)螺旋的曲面，或者會形成一個(gè)折疊片。

當(dāng)二級結(jié)構(gòu)再次發(fā)生多樣化的折疊，形成球狀或者纖維狀的三維立體結(jié)構(gòu)時(shí)，就形成了三級結(jié)構(gòu)，這種特定的折疊方式使得不同的肽鏈具有不同的形狀，來執(zhí)行不同的功能。

你以為這就結(jié)束了嗎？其實(shí)如果一個(gè)蛋白質(zhì)的肽鏈不止一條，那么多條肽鏈就還會進(jìn)一步卷曲折疊形成四級結(jié)構(gòu)。

因此啊，蛋白質(zhì)的折疊方式——也就是它的結(jié)構(gòu)，決定了它特定的功能，也決定了我們生物體的功能，所以預(yù)測未知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)非常重要，能幫助我們解鎖生命體功能的未解之謎。

這也就是為什么科學(xué)家一直在不斷探索蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)的原因了。在過去的幾十年時(shí)間里，我們先從X-射線晶體衍射圖譜中看到了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，在之后的40年間，科學(xué)家們依靠這種方法解析出了絕大部分的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

然而，有些蛋白的結(jié)晶是很困難的，為此20世紀(jì)70年代，英國劍橋的科學(xué)家們開發(fā)出了冷凍電鏡解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法，從此，我們揭開了一些大分子與難以結(jié)晶的膜蛋白結(jié)構(gòu)的神秘面紗，一些基礎(chǔ)的受體蛋白與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物等這些生命活動(dòng)中最基礎(chǔ)的分子結(jié)構(gòu)被解析了出來。這個(gè)領(lǐng)域也產(chǎn)生了好幾個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)，重要性就可想而知啦。

之后呢，伴隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的蓬勃發(fā)展，計(jì)算機(jī)算法的能力突飛猛進(jìn)，前兩年大紅大紫的deepmind公司，在人機(jī)大戰(zhàn)中一戰(zhàn)成名，如今又轉(zhuǎn)戰(zhàn)到另一個(gè)更為復(fù)雜的領(lǐng)域——預(yù)測生命大分子結(jié)構(gòu)，deepmind開發(fā)出了AlphaFold，能直接實(shí)現(xiàn)序列到結(jié)構(gòu)的神奇預(yù)測，甚至是極具挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)相互作用的預(yù)測，也可以用AlphaFold和其他算法相結(jié)合來巧妙地解決了。

除了Deepmind，美國人也不甘示弱，華盛頓大學(xué)西雅圖分校的大衛(wèi)·貝克（David·Baker）團(tuán)隊(duì)利用RoseTTAFold[r?u?zet?] 軟件打造了一個(gè)強(qiáng)有力的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析工具，能夠在基因序列不明確的情況下補(bǔ)全蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)缺失的部分。

對于這一當(dāng)紅熱門科技賽道，咱們國內(nèi)自然也不甘示弱，取得了一定的可喜進(jìn)展，但只是在DeepMind的開源數(shù)據(jù)上進(jìn)行二次開發(fā)，沒有真正的原創(chuàng)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)從0到1的突破仍需要一段時(shí)間。

相信在未來，更先進(jìn)、更創(chuàng)新的技術(shù)與方法也一定會讓蛋白質(zhì)預(yù)測的技術(shù)更加強(qiáng)大。

本文為科普中國·星空計(jì)劃扶持作品

團(tuán)隊(duì)名稱：深究科學(xué)

審核：陶寧

出品：中國科協(xié)科普部

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