科學(xué)島藥學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種針對糖尿病的新型小分子化合物

近日，中科院合肥物質(zhì)院健康所劉青松藥學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種新型MST1和AMPK的雙重調(diào)節(jié)分子IHMT-MST1-39，有望應(yīng)用于糖尿病的治療。該成果在線發(fā)表于國際期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。

產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞死亡是I型糖尿病的根本原因，也是II型糖尿病的一個促成因素。此外，代謝紊亂是II型糖尿病的另一個標(biāo)志。研究表明，哺乳動物Ste-20樣激酶1（MST1）在胰島β細(xì)胞的凋亡以及胰島素分泌的過程中發(fā)揮重要作用，靶向MST1激酶的小分子抑制劑能夠改善胰島β細(xì)胞的存活和功能。另一方面，5’-單磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK）負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)細(xì)胞對能量應(yīng)激的整體反應(yīng)，其功能失衡可能導(dǎo)致糖尿病相關(guān)的代謝紊亂。因此，靶向MST1的藥理學(xué)抑制同時激活A(yù)MPK是糖尿病治療的一種潛在策略，對于發(fā)展能夠保護(hù)胰島β細(xì)胞并改善代謝狀態(tài)的抗糖尿病藥物具有重要意義。

在本研究中，科研團(tuán)隊(duì)采用理性設(shè)計的藥物研發(fā)策略，發(fā)展了一種高活性和選擇性的MST1激酶抑制劑IHMT-MST1-39。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該化合物能劑量依賴性地抑制MST1激酶介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號，改善胰島β細(xì)胞的存活和功能。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在多次低劑量注射鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的I型糖尿病模型和Leprdb/db基因缺陷以及高脂飲食/鏈脲佐菌素聯(lián)合誘導(dǎo)的II型糖尿病小鼠模型上，該化合物能有效降低小鼠的空腹血糖、飲食和飲水量，并降低糖化血紅蛋白的水平，改善胰島β細(xì)胞的存活和功能。此外，與糖尿病臨床一線用藥二甲雙胍聯(lián)合使用后降糖效果更為顯著。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在II型糖尿病小鼠模型上，IHMT-MST1-39聯(lián)合二甲雙胍能顯著地增強(qiáng)肝臟中AMPK的活性，從而改善葡萄糖耐量和胰島素抵抗，提示其對糖尿病代謝紊亂具有改善作用。該研究結(jié)果表明，同時調(diào)控MST1和AMPK的活性有望成為糖尿病治療的新策略。

IHMT-MST1-39對I型糖尿病小鼠模型空腹血糖的影響

IHMT-MST1-39對II型糖尿病小鼠模型空腹血糖的影響