細菌： 你知道為了打敗噬菌體，我有多努力嗎？

出品：科普中國

作者：張剛（中國科學(xué)院微生物研究所）

監(jiān)制：中國科普博覽

據(jù)估計，地球上的細菌大約有5×10^30個，而噬菌體（能專門殺死細菌的病毒）約為細菌數(shù)量的10倍。在自然界，細菌與噬菌體不停地進行著生死存亡的斗爭，為了存活，細菌進化出了復(fù)雜多樣的防御策略來保護自己。這些防御系統(tǒng)主要包括限制-修飾系統(tǒng)、獲得性免疫系統(tǒng)（CRISPR/Cas系統(tǒng)）和流產(chǎn)感染。

聽起來是不是很帶感，這火藥味兒一下就上來了！

今天，我們就通過這篇文章帶大家領(lǐng)略一下微觀戰(zhàn)場上細菌的防御策略和機制。

（圖片來源：veer圖庫）

細菌限制-修飾性系統(tǒng)：你的修飾就是最好的名片

限制-修飾系統(tǒng)是一種廣泛存在于細菌中的抗噬菌體系統(tǒng)。在已知的細菌防御系統(tǒng)中，限制-修飾系統(tǒng)占比最大，超過了30%，占據(jù)主導(dǎo)地位，主要包括Type I-IV四種類型。

限制-修飾系統(tǒng)通過識別DNA特殊位點的修飾來區(qū)分細菌自身和外源DNA（如噬菌體），并最終切割噬菌體所注入的DNA。其具體功能的執(zhí)行主要需要2種成分：修飾酶(主要為甲基轉(zhuǎn)移酶)和限制內(nèi)切酶。修飾酶能夠?qū)毦鶧NA進行甲基化修飾，而限制內(nèi)切酶切割未被修飾的噬菌體DNA，阻止噬菌體的復(fù)制和增殖，保護了細菌。

此外，近來發(fā)現(xiàn)了一種新型的限制-修飾系統(tǒng)——限制-修飾相關(guān)的防御島（DISARM系統(tǒng)），該系統(tǒng)廣泛存在于細菌和古菌中，不同于典型的限制-修飾系統(tǒng)，防御島包含3個核心基因、1個甲基轉(zhuǎn)移酶基因和1個額外的未知基因。

防御島系統(tǒng)通過甲基轉(zhuǎn)移酶對細菌自身DNA上的胞嘧啶進行甲基化，從而區(qū)分細菌和外來的噬菌體，隨后該系統(tǒng)的其他成分會對非甲基化的噬菌體DNA進行攻擊，最終殺死噬菌體。

（圖片來源：veer圖庫）

已發(fā)現(xiàn)，即使噬菌體DNA的位點存在甲基化修飾或不含有相關(guān)位點，防御島系統(tǒng)仍然能夠殺死噬菌體，這與典型的限制-修飾系統(tǒng)是不同的，防御島系統(tǒng)還存在其他未知的識別外源DNA的機制。

CRISPR-Cas系統(tǒng)：記住你再毀滅你

細菌對抗噬菌體入侵的一個更精密和復(fù)雜的策略是CRISPR-Cas系統(tǒng)，也被稱為細菌的獲得性免疫系統(tǒng)。該系統(tǒng)由CRISPR序列（規(guī)律性成簇的間隔短回文重復(fù)序列）和Cas蛋白共同組成。

含有該系統(tǒng)的細菌能從噬菌體基因組上捕獲一段短的被稱為“spacer”的間隔序列（約20~30個堿基），將其插入自身的CRISPR陣列中，從而獲得了免疫記憶。

當(dāng)噬菌體再次入侵時，CRISPR-Cas系統(tǒng)通過保存的間隔序列與噬菌體DNA進行堿基互補配對識別，精確切割外源基因序列，阻止噬菌體DNA在宿主細胞內(nèi)復(fù)制，達到殺死噬菌體的效果。

CRISPR系統(tǒng)主要包括I-V型，在細菌和古菌中廣泛分布，大約有40%的細菌和90%的古菌帶有CRISPR系統(tǒng)。其中，I型CRISPR約占CRISPR系統(tǒng)的90%，II型是研究最透徹的，如CRISPR-Cas9系統(tǒng)，其他類型的CRISPR系統(tǒng)的研究也在進行中。

（圖片來源：veer圖庫）

流產(chǎn)感染：犧牲小我，成全大我

流產(chǎn)感染也稱頓挫感染，是一種以犧牲細菌細胞存活或適應(yīng)度（健康）為代價來阻止噬菌體復(fù)制和釋放的過程。流產(chǎn)感染被認為是一種利他行為，類似于真核生物的“程序性細胞死亡”過程，可以防止噬菌體傳播到周圍的其他細菌群體，體現(xiàn)了一種“犧牲小我，成全大我”的精神。

該策略是通過干擾和阻止細菌基本的細胞過程，如翻譯、轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，或通過誘導(dǎo)膜滲漏來實現(xiàn)的。這是細菌在多種防御系統(tǒng)都失效后所選擇的一種免疫策略，以阻止噬菌體的進一步擴散。

T4噬菌體（專門以大腸桿菌為食物的細菌病毒）衣殼蛋白激活大腸桿菌的蛋白酶，該蛋白酶切割核糖體延伸因子，抑制大腸桿菌和噬菌體基因的翻譯。大腸桿菌還有一種RexAB蛋白介導(dǎo)的排斥機制，通過一系列宿主蛋白的參與，改變細胞膜的通透性，降低膜電位，最終導(dǎo)致少部分受感染的細胞死亡，保護了其他細菌群落。

T4噬菌體

（圖片來源：wiki）

近來在細菌中發(fā)現(xiàn)的環(huán)狀寡核苷酸的抗噬菌體信號系統(tǒng)CBASS，類似于人體細胞天然免疫的一種信號通路。

CBASS由核苷酸轉(zhuǎn)移酶和下游蛋白效應(yīng)分子組成，通過合成信號分子——“第二信使”環(huán)狀GMP-AMP激活磷脂酶，破壞細胞膜，殺死細菌，從而抑制噬菌體的進一步傳播。在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的防御系統(tǒng)中，流產(chǎn)感染機制占比達25%，為細菌第二大免疫系統(tǒng)，目前的研究顯示，流產(chǎn)感染的新家族仍在不斷擴大中

其他防御島策略

噬菌體可誘導(dǎo)染色體島是插入在細菌染色體上的基因簇（屬于細菌基因組的一部分），可通過限制噬菌體增殖為宿主菌提供適應(yīng)優(yōu)勢。

在遭受外來噬菌體感染后，細菌PICI被激活，利用該外來噬菌體的結(jié)構(gòu)蛋白進行自身包裝。由于PICI往往只有外來噬菌體基因組的1/3大小，用于組裝的衣殼蛋白也更小，包裝效率更高，導(dǎo)致外來噬菌體競爭不過PICI而無法完成自身組裝。

金黃色葡萄球菌致病島就是經(jīng)典的PICI，外來噬菌體表達的小分子誘導(dǎo)SaPI的啟動，隨后產(chǎn)生一個較小的衣殼，只能將SaPI成功包裝，避免了外來噬菌體的侵染。最近的研究也發(fā)現(xiàn)了很多其他防御基因簇，如BREX、Dnd、Zorya、Gabija等，這些防御系統(tǒng)的歸類和作用機理有待科學(xué)家深入研究。

金黃色葡萄球菌

（圖片來源：wiki）

目前，仍不斷有新的文獻報道不同的細菌防御體系，這些新的防御系統(tǒng)與噬菌體侵染有明顯的相關(guān)性，但具體的機制仍需要深入研究。已知細菌防御相關(guān)基因約占其基因組的10%，目前揭示的可能只是冰山一角，未來需要科學(xué)家們繼續(xù)挖掘和發(fā)現(xiàn)新的細菌防御系統(tǒng)，闡明它們抵抗噬菌體的具體機制。

結(jié)語

除了已知的防御機制外，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，細菌的防御系統(tǒng)與人體細胞的天然免疫體系具有很多相似之處。細菌防御系統(tǒng)很可能是人體天然免疫系統(tǒng)的雛形，是人類固有免疫系統(tǒng)進化的早期階段。已揭示的細菌防御系統(tǒng)的效應(yīng)蛋白及其調(diào)控機制與人體細胞類似。

因此，研究細菌的新型防御系統(tǒng)有助于認識人類天然免疫系統(tǒng)的工作機制，為人類抵抗病原微生物的感染提供理論參考。相信在不久的將來，科學(xué)家們會找到更多細菌及人體的免疫“秘密”。

編輯：孫晨宇