Science 2022年十大科學(xué)突破解讀：黑死病如何改變歐洲人基因的新見(jiàn)解

歷史上傳染病的暴發(fā)不斷重塑著人類基因組。由鼠疫菌導(dǎo)致的鼠疫曾有三次世界大流行，給人類帶來(lái)深重災(zāi)難。尤其是700年前的黑死病導(dǎo)致歐洲三分之一到一半的人口死亡。學(xué)術(shù)界一直認(rèn)為黑死病的暴發(fā)會(huì)導(dǎo)致歐洲人基因組的改變。

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2022年10月加拿大和美國(guó)的國(guó)際合作團(tuán)隊(duì)通過(guò)采集英國(guó)和丹麥黑死病暴發(fā)之前、期間和之后的500多例骨骼中的古代DNA標(biāo)本，鑒定了黑死病后發(fā)生的245個(gè)變異位點(diǎn)，說(shuō)明黑死病是一種強(qiáng)選擇壓力塑造了一些免疫相關(guān)基因座位周圍基因的多態(tài)性。限于標(biāo)本數(shù)量，該研究在倫敦樣本中僅發(fā)現(xiàn)了4個(gè)基因座位在黑死病前后發(fā)生了明顯分化，并用丹麥標(biāo)本進(jìn)行了驗(yàn)證。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)鼠疫菌感染的人免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組證明了其中3個(gè)基因座位周圍基因表達(dá)發(fā)生了變化，并用李斯特菌、沙門氏菌和流感病毒感染人免疫細(xì)胞，驗(yàn)證了這些基因座位的表達(dá)變化。測(cè)序分析表明，編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶2（Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 2，ERAP2）基因的變異受到強(qiáng)選擇。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)鼠疫菌感染后rs2248374和ERAP2表達(dá)強(qiáng)關(guān)聯(lián)，ERAP2在rs2248374保護(hù)等位基因型C中的表達(dá)水平比推定有害的T等位基因型中高5倍。ERAP2在全球人群中有兩個(gè)單倍體型，A型表達(dá)全長(zhǎng)的ERAP2蛋白，與rs2248374 C等位基因關(guān)聯(lián)；而B(niǎo)型因終止突變僅表達(dá)截短蛋白，與其T等位基因關(guān)聯(lián)。已有研究表明，ERAP2具有免疫細(xì)胞識(shí)別，抗原遞呈和CD8+ T細(xì)胞激活和抗病毒的作用。因此，研究團(tuán)隊(duì)用鼠疫菌感染不同ERAP2等位基因型人巨噬細(xì)胞，觀察到在C等位基因型中細(xì)胞因子表達(dá)升高，驗(yàn)證了保護(hù)等位基因型有利于限制鼠疫菌胞內(nèi)繁殖，并增加其抗原遞呈，誘導(dǎo)了人體對(duì)該菌的保護(hù)性免疫反應(yīng)。該研究首次提供了重大傳染病對(duì)人類基因的選擇壓力及其對(duì)免疫相關(guān)基因座位周圍基因表達(dá)重塑的證據(jù)。遺憾的是，由于人和小鼠的ERAP基因型不同，沒(méi)能用動(dòng)物驗(yàn)證這種選擇性保護(hù)作用。該研究對(duì)近3年來(lái)新型冠狀病毒感染大流行給人類基因潛在的壓力及重塑的研究具有啟示意義。ERAP2基因的變異有利于人類對(duì)鼠疫具有一定抵抗作用，同時(shí)也帶來(lái)患其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如克羅恩氏病。該文發(fā)現(xiàn)的其他基因變異（如CTLA4附近的rs11571319）也是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的風(fēng)險(xiǎn)突變。因此，該研究的另一個(gè)意義就是將傳染病大流行選擇壓力所致基因變異與現(xiàn)代人對(duì)一些疾病的易感性有效關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)缺乏傳染病考古標(biāo)本的詳細(xì)記載，限制了古微生物學(xué)和古代傳染病對(duì)我國(guó)人群選擇壓力的研究。由于技術(shù)的進(jìn)步，通過(guò)核酸測(cè)序、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)以及轉(zhuǎn)基因小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證基因的功能，對(duì)古DNA研究的發(fā)現(xiàn)及其變異基因型功能驗(yàn)證具有極大的幫助。以本研究為例，如果再通過(guò)ERAP2人源化小鼠驗(yàn)證選擇變異對(duì)鼠疫菌感染的保護(hù)或易感作用，就能提供直接證明黑死病選擇壓力作用的證據(jù)。古微生物學(xué)和歷史上重大傳染病對(duì)人類基因重塑的研究對(duì)我們制定未來(lái)傳染病防控策略及其監(jiān)測(cè)規(guī)劃具有重要的啟發(fā)價(jià)值。圖3 倫敦挖掘的14世紀(jì)死于鼠疫的病人遺骸用于古DNA的研究，發(fā)現(xiàn)了鼠疫對(duì)免疫基因表達(dá)調(diào)控的選擇作用（圖片來(lái)源：Science官網(wǎng)）

參 考 文 獻(xiàn)（略）