【專訪張磊 】血友病是什么，基因治療如何攻克這種血液疾??？

專訪張磊 | 血友病是什么，基因治療如何攻克這種血液疾病？

導(dǎo)讀

在“2023血液與再生醫(yī)學(xué)論壇”上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院副院長(zhǎng)張磊教授介紹，其團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的肝臟靶向腺相關(guān)病毒載體的血友病基因治療，目前通過(guò)對(duì)近50例血友病患者的治療，取得了顯著成效。

在血友病的基因治療上，我國(guó)走在國(guó)際前沿。張教授是我國(guó)血友病方面的權(quán)威專家和知名學(xué)者。

此前“深究科學(xué)”邀請(qǐng)他為我們介紹血友病的基本知識(shí)、發(fā)病原因以及基因治療進(jìn)展。

張教授表示，不久的將來(lái)中國(guó)的血友病基因療法也會(huì)問(wèn)世，“我們相信在3~5年以后，中國(guó)的血友病基因治療的產(chǎn)品也能夠順利地上市，為中國(guó)的血友病患者帶來(lái)福音”。

張磊（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院副院長(zhǎng)）| 嘉賓

葉水送 | 訪談

血友病是什么，發(fā)病機(jī)制是什么

葉水送：您能介紹一下血友病嗎，引起血友病的主要原因是什么？

**張磊：**血友病是一類遺傳性的出血性疾病，主要是由于我們?nèi)梭w第Ⅷ因子或第Ⅸ因子的缺乏導(dǎo)致的嚴(yán)重出血性疾病。

患血友病的原因主要是基因缺陷?；蛉毕輰?dǎo)致了凝血因子第Ⅷ因子或第Ⅸ因子基因的缺陷，從而導(dǎo)致我們凝血因子水平在體內(nèi)下降。

血友病分為兩種：血液病A型，主要是缺Ⅷ因子；第二個(gè)是血友病B型，主要是缺Ⅸ因子。血友病A型大約占80%左右，血友病B型占20%左右，兩者合起來(lái)叫血友病。

這個(gè)疾病目前來(lái)說(shuō)主要認(rèn)為是一種遺傳性的、X染色體連鎖遺傳的一種出血性疾病。

血友病又分為輕型、重型和中間型，這是根據(jù)體內(nèi)凝血因子的水準(zhǔn)來(lái)分型。一般情況下嚴(yán)重型的血友病往往出血比較嚴(yán)重。

血友病的癥狀、流行趨勢(shì)是怎樣的？

葉水送：血友病主要癥狀有哪些？主要有哪些特征？

**張磊：**血友病根據(jù)體內(nèi)的凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ的水平，分為重型、中間型和輕型。一般情況下，重性的血友病容易反復(fù)地、自發(fā)性地出血，包括關(guān)節(jié)出血、肌肉出血，甚至發(fā)生嚴(yán)重的腦出血、消化道出血等，一旦發(fā)生腦出血和消化道出血可能危及生命。

當(dāng)然這種出血癥狀主要還是以關(guān)節(jié)出血為主，所以這些嚴(yán)重性血友病患者反反復(fù)復(fù)終生出血，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷、畸形甚至殘疾。對(duì)于中間型的血友病和輕型的血友病，一般情況沒(méi)有嚴(yán)重外傷的情況下不會(huì)有出血，但是在手術(shù)或者嚴(yán)重的外傷情況下，出血會(huì)非常嚴(yán)重。

因此，嚴(yán)重性血友病患者可能需要常規(guī)地輸入凝血因子治療。

葉水送：目前，我國(guó)血友病的流行情況以及趨勢(shì)是怎樣的？這個(gè)趨勢(shì)未來(lái)會(huì)增加嗎？還是說(shuō)發(fā)病的比例穩(wěn)步在一定的水平？

**張磊：**目前，我國(guó)血友病的流行情況和國(guó)外是類似的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)的血友病患者總計(jì)12萬(wàn)左右。嚴(yán)重性的、登記在冊(cè)的血友病患者大約4萬(wàn)左右。也就是說(shuō)，中國(guó)血友病的患者并不是特別多，跟國(guó)外的平均數(shù)量和發(fā)病率來(lái)比是差不多的。

血友病作為遺傳性疾病，70%的患者是遺傳得的病，30%是散發(fā)的，就是在母親懷孕的過(guò)程中或者是在胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)生基因突變?cè)斐傻?。這個(gè)突變率或者遺傳率在全世界都是基本一致的。一般情況下不會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)增加，流行病學(xué)的發(fā)病人數(shù)是非常穩(wěn)定的。

血友病的基因治療現(xiàn)狀

葉水送：血友病雖然比較小眾，被視為一種罕見(jiàn)病，您能講一講血友病的基因治療嗎？

**張磊：**目前來(lái)說(shuō)血友病的治療主要是凝血因子的替代治療，由于患者缺Ⅷ因子或者缺Ⅸ因子，通過(guò)外源性的輸入凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ來(lái)治療出血，或者防止出血，這是現(xiàn)在通用的一種方法。

但患者需要終生、反復(fù)、定期地輸入凝血因子來(lái)防止出血。大部分的患者一周需要輸入2~3次，并且終生需要輸入凝血因子。因此，他們的花費(fèi)是非常高昂的。

第二個(gè)，由于終生輸入，而且每周靜脈輸入2~3次，大部分的患者是非常痛苦的。而且由于經(jīng)常輸入凝血因子，患者不一定是依從性不好、治療不及時(shí)，但還是反復(fù)出血，因此有些病人會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)殘疾，甚至在偶然的一些事件中會(huì)出現(xiàn)腦出血或者消化道出血，危及生命。

對(duì)于這種遺傳性的、單基因的遺傳病來(lái)說(shuō)，最先進(jìn)的治療就是基因治療?；蛑委煟櫭剂x就是由于基因缺陷導(dǎo)致這種疾病。我們通過(guò)外源的基因載體或者基因編輯手段，把損壞的基因或者突變的基因修飾成正確的基因，之后它就能夠正確地產(chǎn)生凝血因子Ⅷ或者凝血因子Ⅸ，從而達(dá)到治愈病人的目的。

這實(shí)際得益于目前基因編輯技術(shù)和基因載體技術(shù)的進(jìn)步。首先，基因載體技術(shù)用于血友病的基因治療，主要是腺相關(guān)病毒作為基因載體。腺相關(guān)病毒攜帶了Ⅷ因子或者Ⅸ因子，輸入到體內(nèi)后會(huì)定向地把攜帶的基因傳導(dǎo)給肝臟細(xì)胞。肝臟細(xì)胞在傳導(dǎo)到正確的基因以后，就開(kāi)始產(chǎn)生Ⅷ因子或者Ⅸ因子。一旦產(chǎn)生Ⅷ因子Ⅸ因子，就分泌到血液中，達(dá)到治愈的目的，能夠穩(wěn)定地、長(zhǎng)期地、有效地表達(dá)Ⅷ因子和Ⅸ因子。

有些基因治療能夠讓Ⅷ因子和Ⅸ因子達(dá)到正常水平，也就是說(shuō)體內(nèi)的凝血狀態(tài)跟正常人一樣。一旦要達(dá)到這種狀態(tài)的話，這些患者的這個(gè)生活狀態(tài)、出血的狀況就跟正常人一樣。因此，目前以AAV為載體的血友病基因治療有望成為治療血友病的一種有效手段。

葉水送：您參加了很多血友病基因治療的臨床研究，您覺(jué)得在血友病基因治療方面有哪些亮點(diǎn)的工作？

**張磊：**血友病的基因治療在國(guó)外的成功，源于2011年頂級(jí)刊物《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了第一篇血友病基因治療的文章。在當(dāng)時(shí)引起了國(guó)際轟動(dòng)，無(wú)論是在美國(guó)、歐洲還是其他國(guó)家的醫(yī)學(xué)家和科學(xué)家就把血友病的基因治療作為研究熱點(diǎn)方向。

在中國(guó)，血友病的基因治療開(kāi)始于2019年，我們與肖嘯教授團(tuán)隊(duì)合作進(jìn)行中國(guó)人的血友病基因治療。

2019年 11月，第一例患者接受了血友病的基因治療，而且獲得了良好的效果。隨后我們又有十幾例患者進(jìn)入臨床研究，大部分患者被治愈了。

這個(gè)工作我們很快在《柳葉刀》的子刊《柳葉刀·血友病學(xué)》上發(fā)表，得到了國(guó)際的關(guān)注。國(guó)際上的基因治療學(xué)者也給我們這個(gè)研究做出了高度的評(píng)價(jià)。我們有一名患者血友病得到徹底治愈之后，已經(jīng)和正常人一樣生活。但是由于他早年長(zhǎng)期出血，關(guān)節(jié)已經(jīng)畸形不能恢復(fù)到正常水平。他在基因治療治愈這個(gè)病之后，又接受了關(guān)節(jié)置換的大手術(shù)，但沒(méi)有再像常規(guī)的、其他的、沒(méi)有基因治療的患者一樣需要接受凝血因子。而且在沒(méi)有凝血因子的狀態(tài)下，患者得到了安全的手術(shù)，達(dá)到了良好的止血效果，恢復(fù)狀態(tài)非常良好。

病人很快恢復(fù)了正常的工作和生活，這一個(gè)病例也發(fā)表在了國(guó)際頂刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，得到了國(guó)際上的廣泛學(xué)者的關(guān)注。國(guó)際上的學(xué)者認(rèn)為中國(guó)的基因治療已經(jīng)達(dá)到了國(guó)際的先進(jìn)水平。

而且我們的臨床試驗(yàn)水準(zhǔn)已經(jīng)得到了國(guó)際上的公認(rèn)，因此我們又有幾個(gè)血友病的臨床試驗(yàn)相繼開(kāi)展。目前，我們有30個(gè)左右的血友病患者已經(jīng)入組了，血友病基因治療的臨床試驗(yàn)，都取得了良好的一個(gè)效果。

但目前來(lái)說(shuō)，中國(guó)的血友病基因治療與國(guó)際的血友病治療也有一定的差距。目前國(guó)際的血友病基因治療已經(jīng)在2022年年底獲得了美國(guó)FDA和歐盟的批準(zhǔn)上市。基本上來(lái)說(shuō)，他們的血友病基因治療產(chǎn)品已經(jīng)能夠在市場(chǎng)上出售，但是價(jià)格非常昂貴。因此，我們雖然臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展了，但還沒(méi)有完全做完、獲得國(guó)家CDE的批準(zhǔn)，但是中國(guó)的藥品食品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)了我們的正式臨床試驗(yàn)。

未來(lái)，我們相信在3~5年以后中國(guó)的血友病基因治療的產(chǎn)品也能夠順利地上市，為中國(guó)的血友病患者帶來(lái)福音。

基因治療未來(lái)在哪些領(lǐng)域取得突破？

葉水送：您覺(jué)得未來(lái)基因治療還能在哪些疾病領(lǐng)域取得突破？

**張磊：**基因治療不僅能治療血友病，目前來(lái)說(shuō)世界上單基因的疾病大約有3,700多種。這些單基因的遺傳性疾病往往都是適用于基因治療，因此目前來(lái)說(shuō)，科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家集中在哪一類的疾病上，血液病中的血友病是很大的一類，還有像神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，比如說(shuō)阿爾茲海默癥、眼科的先天性黑矇癥、代謝性疾病都是現(xiàn)在科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家在努力的方向。

未來(lái)我相信，隨著基因治療載體和基因編輯的進(jìn)展，用基因治療可以治愈的疾病會(huì)越來(lái)越多，相信基因治療在人類疾病治療史上能夠成為治愈疾病的重要手段。未來(lái)，我們相信基因治療一定能夠在臨床治療中成為一種重要的方法。

葉水送：罕見(jiàn)病也在這兩年被大家反復(fù)提及，如何讓罕見(jiàn)病患者用得起基因治療也是大家非常關(guān)注的話題。您對(duì)這個(gè)問(wèn)題怎么看？

**張磊：**現(xiàn)在基因治療的產(chǎn)品非常昂貴，目前來(lái)說(shuō)在美國(guó)上市的血友病的基因治療產(chǎn)品的價(jià)格大約在350萬(wàn)美金。350萬(wàn)美金目前基本上來(lái)說(shuō)是最昂貴的藥物，也是一個(gè)天價(jià)藥物，大部分的患者是用不起的。因此，如何能夠讓這些藥物“可及可負(fù)擔(dān)”是我們中國(guó)醫(yī)學(xué)家和科學(xué)家共同努力的一個(gè)目標(biāo)。

我們采取了幾個(gè)方面的措施：第一，我們要用自己獨(dú)特的技術(shù)研發(fā)，發(fā)現(xiàn)中國(guó)人特有的專利權(quán)載體，然后去研發(fā)它的產(chǎn)品，在這個(gè)研發(fā)的過(guò)程中，我們一定要努力地把成本降下來(lái)；第二，就是利用中國(guó)的優(yōu)勢(shì)，盡量把這些產(chǎn)品研發(fā)國(guó)產(chǎn)化，把整個(gè)成本價(jià)格降下來(lái)；第三，很重要的一點(diǎn)就是我們通過(guò)技術(shù)的改進(jìn)，讓這些技術(shù)不僅有效，還要降副作用。

還有一個(gè)基因治療的支付系統(tǒng)，也就是說(shuō)需要患者本人支付一部分，政府去支付一部分，還有一部分讓保險(xiǎn)公司去支付。

我相信通過(guò)多方面的努力，讓患者能夠支付得起。這需要我們醫(yī)學(xué)家、科學(xué)家、企業(yè)家以及政府多方面共同努力，讓我們每一位血友病患者以及每一位需要得到基因治療的患者能承擔(dān)得起。

本文為科普中國(guó)·星空計(jì)劃扶持作品

采訪人：葉水送

受訪人：張磊

審核：陶寧 中科院生物物理研究所 副研究員

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

來(lái)源: 星空計(jì)劃