人造“通用熊貓血”前景可觀？仍需對其安全性和有效性進行驗證

RhD陰性血被稱為“熊貓血”，因在人群中罕見，血源短缺而成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一大難題。“熊貓血”患者在進行緊急手術(shù)或大量失血時，因血庫無相應(yīng)血源而導(dǎo)致性命不保的報道屢見不鮮。為了解決這一難題，浙江大學(xué)團隊展開了相關(guān)研究，并在近日成功研制出“通用熊貓血”。那么，人類的血型是由什么決定？“通用熊貓血”何時能夠應(yīng)用于臨床？

人到底有多少種血型？由什么決定？

我們每個人具有怎樣的血型是由血液中紅血球表面存在的抗原種類（以下簡稱表面抗原，實際上表面抗原不光在紅血球表面存在，還可能存在于身體的其它組織乃至分泌物中）決定的，而抗原種類又是由個體的基因型決定。也就是說，基因決定表面抗原，表面抗原定義血型，即決定血型的生理機制是紅細(xì)胞表面抗原的種類。表面抗原到底是什么呢？

抗原想象圖，來源：Freepik.com

紅細(xì)胞表面抗原就是一些存在于紅細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)或者多糖，它們好比是我們身體中的一些特殊標(biāo)記。一旦有表面抗原和自身不同的血細(xì)胞進入體內(nèi)（比如多數(shù)情況下的異型輸血），免疫系統(tǒng)就會啟動排異機制，對這些異體血細(xì)胞進行清剿，這就是為什么輸血一定要遵循同型原則的理由。

血液成分示意圖，來源：Freepik.com

實際上，紅細(xì)胞表面存在的血型抗原物質(zhì)——不止是與ABO血型（ABO血型就是我們常說的A型、B型、O型、AB型）相關(guān)的A、B、H這幾種抗原。到2017年，人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了將近300種表面抗原，這些抗原種類之間存在著相關(guān)性，因此我們將這些表面抗原劃分為二十余個血型系統(tǒng)，也就是說我們每個人都可能擁有二十幾種血型。然而，大多數(shù)情況下，我們不會特別關(guān)心ABO血型之外的其它血型，這是因為其它種類表面抗原造成的異體輸血免疫反應(yīng)通常不會特別嚴(yán)重。

ABO血型系統(tǒng)細(xì)胞表面抗原示意圖，來源：公有領(lǐng)域，有修改

“熊貓血”一袋難求

在為患者輸血時，醫(yī)院通常會為其檢測ABO血型系統(tǒng)和Rh血型系統(tǒng)；如果僅匹配ABO血型，很有可能會將Rh陽性血輸入到Rh陰性血型受血者的體內(nèi)。那么，Rh陽性血型和陰性血型到底是如何劃分的？我們從紅細(xì)胞表面抗原角度來看。

前文提到了，決定血型的生理機制是紅細(xì)胞表面抗原的種類，與Rh血型對應(yīng)的表面抗原是哪幾種呢？Rh血型系統(tǒng)比ABO血型系統(tǒng)更為復(fù)雜，一般來說與C、c、D、E、e這幾種抗原（均為蛋白質(zhì)）有關(guān)。按照免疫反應(yīng)產(chǎn)生的強弱，這幾種抗原可以被列為以下的順序：D>E>c>C>e，且其中D以外的抗原產(chǎn)生的免疫反應(yīng)都比較輕微，因此通常不對D以外的抗原進行檢測。根據(jù)D抗原的有無，Rh血型系統(tǒng)分為RhD陽性（Rh陽性）或RhD陰性（Rh陰性）。

在臨床上，出現(xiàn)需要輸入Rh陰性血的緊急情況時，一次性輸入Rh陽性血不失為一種應(yīng)急方案，但該方案的代價相當(dāng)大。第一次輸入的Rh陽性血中含有的D抗原，會刺激機體產(chǎn)生抗體，當(dāng)?shù)诙屋斎隦h陽性血時，受血者體內(nèi)的抗體就會攻擊輸入的Rh陽性紅細(xì)胞，導(dǎo)致溶血（紅細(xì)胞破裂）。

雖然在很多族群中，Rh陰性人口的比例可能顯著高于1%，如我國新疆維族人的5%，非洲裔美國人的7%，英國人的15%，西班牙拉斯克人的21～36%都具有Rh陰性血型。但在我國漢族人群中，Rh陰性人口的比例卻僅有不足1%。具有Rh陰性血型的人，是不折不扣的少數(shù)派，然而這種異稟的天賦帶來的往往是不便甚至是危險，一旦遭遇嚴(yán)重外傷或者在進行大型手術(shù)時，往往會因為缺乏合適的血源而耽誤治療良機。為了顯示Rh陰性血的稀有和珍貴，也為了喚起全社會對于Rh陰性血源供給問題的重視，Rh陰性血在我國獲得了“熊貓血”這個俗稱。

世界各國Rh血型陰性/陽性人口比例，來源：公有領(lǐng)域

世界各國都有Rh陰性血型人群間的互助組織，他們經(jīng)常參與獻血活動，儲備血液以便在危難時刻拯救他人甚至自己。

人造“熊貓血”有望解決血源不足的難題

為了解決Rh陰性血的供給難題，浙江大學(xué)的研究者們在紅細(xì)胞表面構(gòu)建了”聚唾液酸-鹽酸酪胺三維凝膠“網(wǎng)絡(luò)，將Rh陽性紅細(xì)胞包裝成了“通用熊貓血”。

如前文所說，RhD抗原存在于紅血球表面，它的“身子”貫穿于紅血球的細(xì)胞膜（磷脂雙分子層）之間，并露出一個“腦袋”在膜上。這個“腦袋”可被受血者血液中的抗體識別并發(fā)起攻擊。浙大科研團隊研發(fā)的凝膠網(wǎng)絡(luò)就是一層仿生薄膜，相當(dāng)于“外衣”的作用，把D抗原包裹起來不被機體識別。

這件“外衣”的三個重要組成分別是：起定位作用的“錨”、起黏連作用的“膠”、以及起遮蔽作用的“布料”。打在細(xì)胞膜上的生物相容性“錨”分子（BAM）支撐整個三維結(jié)構(gòu)。辣根過氧化物酶（HRP）通過催化過氧化氫的反應(yīng)，將“錨”結(jié)構(gòu)和“布料”粘合在一起。而“布料”則是由聚唾液酸（PSA）和生物胺（酪胺）連接而成。聚唾液酸是長的橫線，生物胺是短的縱線。生物胺之間通過辣根過氧化物酶粘連在一起形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。

熊貓血的制備過程，來源：《科學(xué)進展》3月21日號

這類人工合成“熊貓血”具有安全性強、功能性好、應(yīng)用范圍廣、發(fā)展前景良好等多個優(yōu)點?，F(xiàn)已證實，“通用熊貓血”可以代替Rh陰性血，安全地輸入實驗動物體內(nèi)并保持血液的生理功能。當(dāng)然，“通用熊貓血”的研究成果從基礎(chǔ)走向臨床，還有很長的路要走。下一步，科研團隊將進軍血小板輸注配型問題，這將是一個更大的挑戰(zhàn)。

作者| 陳書蕊（中），名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)系 博士

審稿人| 陸修遠(yuǎn)（中），大阪大學(xué)免疫前沿研究中心 研究員

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