研發(fā)中的第三代抗抑郁藥，能拯救我們嗎？

昨日，歌手李玟因抑郁癥辭世的消息震驚全網(wǎng)，大家紛紛嘆惋、懷念。許多人難以接受，這樣一個(gè)快樂(lè)積極、活力四射的人竟也難逃抑郁癥的魔爪。人類抗?fàn)幰钟舭Y的腳步從未停止，自1954年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)具有抗抑郁效果的化合物起，1988年，第二代抗抑郁藥“百憂解”就獲批上市，幫助了不計(jì)其數(shù)的抑郁癥患者，但仍不能滿足所有治療需求。現(xiàn)在，第三代抗抑郁藥仍在研發(fā)之中。希望科學(xué)的力量能幫助所有受抑郁折磨的人們。

撰文 | 徐亦迅

遠(yuǎn)在兩千五百年前，古希臘醫(yī)學(xué)之父希波克拉底 (Hippocrates of Kos) 和其著名后輩蓋倫 (Galen of Pergamon) 分別倡導(dǎo)了影響西方醫(yī)學(xué)界近兩千年的四體液學(xué)說(shuō) (The Four Humors Theory)。希波克拉底認(rèn)為人有四種體液：血液 (sanguine) 、黃膽汁 (choleric) 、黑膽汁 (melancholic) 和黏液 (phlegmatic)，健康是各種體液相互諧調(diào)的結(jié)果，如果體液混合錯(cuò)誤就會(huì)生病，而治療要領(lǐng)就是要使體液恢復(fù)和諧的狀態(tài) (圖1)。蓋倫進(jìn)一步將四體液學(xué)說(shuō)應(yīng)用到臨床，將人的脾氣體質(zhì)分為四類：黃膽質(zhì)者勇敢精力充沛、黑膽質(zhì)者固執(zhí)憂郁、多血質(zhì)者熱情果斷、黏液質(zhì)者愚笨懶惰。蓋倫將炎癥也分為四種：來(lái)自血液之蜂窩組織炎、來(lái)自黃膽汁之丹毒、來(lái)自黏液之水腫、來(lái)自黑膽汁之癌瘤。他甚至將該學(xué)說(shuō)用于發(fā)燒的分類：屬血的持續(xù)熱、屬黃膽汁的三日熱、屬黏液的每日熱、屬黑膽汁的四日熱。

圖1. 希波克拉底《人的本質(zhì)》一書(shū)中關(guān)于四體液學(xué)說(shuō)的段落。丨來(lái)源：Jones, W.H.S.(1931) Hippocrates, Volume IV: Nature of Man。

蓋倫可說(shuō)是希臘醫(yī)學(xué)發(fā)展的高峰，此后的醫(yī)家頂多只能注釋或編纂蓋倫及古代醫(yī)學(xué)的學(xué)說(shuō)而已。與《黃帝內(nèi)經(jīng)》和《傷寒雜病論》主導(dǎo)和束縛中醫(yī)的發(fā)展相類似，西洋醫(yī)學(xué)在接下來(lái)的兩千年里再也沒(méi)有創(chuàng)出新機(jī)。蓋倫和希波克拉底得自臨床與實(shí)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)假說(shuō)竟成為取代事實(shí)的絕對(duì)真理，直到文藝復(fù)興之后，新解剖學(xué)和細(xì)胞學(xué)說(shuō)取代了早已過(guò)時(shí)的四體液學(xué)說(shuō)。如今的西方醫(yī)學(xué)界雖已不再談及體液學(xué)說(shuō)，但是我們?cè)卺t(yī)學(xué)教科書(shū)中仍可看到“melancholia”這條術(shù)語(yǔ)，這無(wú)疑是四體液學(xué)說(shuō)的遺跡。希臘詞根melan表“黑色”，cholia表“膽汁”，melancholia (也可拼寫(xiě)成melancholy或melencolia) 指因黑膽汁過(guò)多而造成的疾病 (圖2)，它描述的其實(shí)就是困擾當(dāng)今世界近15%人群的抑郁癥。

圖2. 德國(guó)藝術(shù)家丟勒創(chuàng)作于1514年的人物版畫(huà)名作：《憂郁的我》(Melencolia I)

抑郁癥是一種心理障礙，又稱情感性精神障礙或情感性精神病，是一組以顯著的心境低落為主要特征的情緒病癥，常伴有相應(yīng)的思維和行為改變。抑郁癥患者有痛苦的內(nèi)心體驗(yàn)，是“非常消極悲傷的人”。美國(guó)精神醫(yī)學(xué)會(huì)提出的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求在同一個(gè)兩周時(shí)段內(nèi)，病人幾乎每天都在九種常見(jiàn)癥狀中至少表現(xiàn)出五種：

(1) 情緒憂郁；

(2) 對(duì)幾乎所有的日?；顒?dòng)喪失興趣；

(3) 體重明顯下降或增加；

(4) 異常失眠或嗜睡；

(5) 精神運(yùn)動(dòng)性阻滯或焦慮不安；

(6) 疲憊和精力不濟(jì)；

(7) 思維消極和全面否定自我；

(8) 腦功能下降或異常猶豫不決；

(9) 反復(fù)產(chǎn)生自殺的念頭。

圖3. 抑郁癥的病理生理學(xué)與人體的多個(gè)系統(tǒng)有關(guān)。[1]

抑郁癥雖然是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的情緒病癥，但是它的病理生理學(xué)也牽涉了人體其他幾個(gè)生理系統(tǒng)，其中包括免疫系統(tǒng)、參與應(yīng)激反應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) (主要是下丘腦—垂體—腎上腺軸) 、外周的自主神經(jīng)系統(tǒng)，以及心血管和代謝系統(tǒng) (圖3) 。由于各種抑郁癥動(dòng)物模型的局限性，神經(jīng)生物學(xué)研究至今都未闡明發(fā)病過(guò)程中這些系統(tǒng)之間相互作用的機(jī)理。

巧合與啟發(fā)：第一代抗抑郁劑

雖說(shuō)抑郁癥對(duì)人類健康的危害在古希臘時(shí)代就有記載，但直到晚近，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)付精神類疾病的手段仍舊非常有限。第一個(gè)具有抗抑郁效果的化合物Iproniazid直到1954年才由幾位肺病臨床醫(yī)生意外發(fā)現(xiàn)。這種單胺氧化酶 (monoamine oxidase，MAO) 抑制劑 (MAOI) 最初被用來(lái)嘗試治療肺結(jié)核，臨床試驗(yàn)沒(méi)有看到療效，卻意外發(fā)現(xiàn)Iproniazid有提升病人精力的“副作用”?？上г诳挂钟襞R床試驗(yàn)成功和廣泛用于抑郁癥病人后沒(méi)多久，Iproniazid 就因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)具有肝臟毒性而被迫停止使用。值得慶幸的是，按照MAOI思路研制的第二個(gè)抗抑郁藥物Imipramine很快在1957年取得成功，這是一個(gè)具有三環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物 (圖4)。Imipramine對(duì)60%到70%的抑郁癥病人有效，至今依然是精神科醫(yī)生的治療手段之一。

圖4. 三環(huán)抗抑郁劑的原型：Imipramine

制藥業(yè)的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)告訴我們，許多靠機(jī)緣巧合發(fā)現(xiàn)的藥物通常因?yàn)樽饔脵C(jī)制比較復(fù)雜而有多種毒副作用。服用第一代抗抑郁藥的病人在臨床上通常伴隨心跳急速而不規(guī)則、口干舌燥、便秘、體位性低血壓、昏昏欲睡等不良副作用。有鑒于此，科學(xué)家又不斷合成和篩選了各種Iproniazid及Imipramine的類似物，以期減弱這些副作用。

同時(shí)，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究人員也在深入探索這些藥物的作用機(jī)理。自1950年代后期開(kāi)始，大量與抑郁癥有關(guān)的神經(jīng)化學(xué)研究工作可謂碩果累累，先后引領(lǐng)了去甲腎上腺素 (Norepinephrine) 和多巴胺 (Dopamine) 兩種單胺類神經(jīng)遞質(zhì) (圖5) 的新發(fā)現(xiàn)，其中的代表科學(xué)家阿克塞爾羅德 (Julius Axelrod) 和馮·奧伊勒 (Ulf von Euler) 在1970年、卡爾森 (Arvid Carlsson) 在2000年先后榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

圖5. 三種最重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)：5-羥色胺，多巴胺，去甲腎上腺素

正常生理情況下，為了使突觸后神經(jīng)元能夠連續(xù)不斷地感應(yīng)來(lái)自突觸前神經(jīng)元的動(dòng)作電位，已從突觸前神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)在完成信號(hào)傳導(dǎo)后，必須及時(shí)高效地從突觸間隙被清除。由于神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)擴(kuò)散離開(kāi)突觸間隙的速度較慢，神經(jīng)系統(tǒng)還有兩種快速清除神經(jīng)遞質(zhì)的機(jī)制，要么動(dòng)用突觸間隙中的特異性代謝酶來(lái)原位降解 (例如MAO就是負(fù)責(zé)降解單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化酶)，要么通過(guò)突觸前神經(jīng)元或者神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜上的特異轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)回收 (圖6)。

圖6.突觸前神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞從突觸間隙回收過(guò)量的神經(jīng)遞質(zhì)。丨來(lái)源：Luo, L.(2020) Principles of Neurobiology, 2nd Edition。

在抑郁癥的病理?xiàng)l件下，與調(diào)控情緒有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)突觸后神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)效率很可能偏低，也許沒(méi)有必要把它們從突觸間隙快速清除。沿著這條思路的后續(xù)研究果然發(fā)現(xiàn)，MAOI和三環(huán)抗抑郁劑 (tricyclic antidepressants, TCA) 都能提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙的有效濃度。MAOI能抑制負(fù)責(zé)降解突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的MAO酶活性，而TCA則抑制神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺 (5-HT，別名Serotonin) 的回收。這使得科學(xué)家們相信，抑郁癥的一個(gè)主要致病機(jī)理是病人大腦中可有效利用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度明顯下降，該理論被稱為“抑郁癥的單胺假說(shuō)”。

艱難出世：第二代抗抑郁劑

抑郁癥單胺假說(shuō)在1970年代初期成功地促進(jìn)了第二代抗抑郁劑的誕生。當(dāng)時(shí)關(guān)于Imipramine和另外兩個(gè)含叔胺基團(tuán) (tertiary amine) 的TCA藥物Amitriptyline及Chlomipramine的實(shí)驗(yàn)表明，它們對(duì)5-羥色胺回收的抑制程度要比對(duì)去甲腎上腺素回收的抑制高一個(gè)數(shù)量級(jí)以上。而含仲胺基團(tuán) (secondary amine) 的TCA藥物，如Desipramine, Nortriptyline和Desmethylchlomipramine等則有相反的選擇性，能更有效地抑制神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)去甲腎上腺素的回收?？柹瓕?shí)驗(yàn)室因此提出了一個(gè)細(xì)分TCA藥效的假說(shuō)，他們認(rèn)為，對(duì)5-羥色胺回收的抑制能夠提升病人的情緒 (圖7)，而對(duì)去甲腎上腺素回收的抑制則可提升病人對(duì)日?；顒?dòng)的興趣和動(dòng)力 (圖8)。

圖7. 5-羥色胺回收抑制劑的抗抑郁作用機(jī)理。來(lái)源：Kandel, E.R. et al (2021) Principles of Neural Science, 6th Edition。

從1971年開(kāi)始，美國(guó)禮來(lái)制藥公司 (Eli Lilly) 的研究人員開(kāi)始致力于研制比TCA類藥物更具特異性的選擇性神經(jīng)遞質(zhì)回收抑制劑 (selective reuptake inhibitors, SRI) ，通過(guò)區(qū)分不同的單胺遞質(zhì)系統(tǒng)而增強(qiáng)抗抑郁藥物的安全性能和病人對(duì)藥物的耐受力。他們先合成了一種名為Nisoxetine (LY94939) 的仲胺化合物，在體外細(xì)胞生化實(shí)驗(yàn)中，它能高選擇性地抑制去甲腎上腺素的回收。

1972年，他們又對(duì)Nisoxetine的兩個(gè)苯環(huán)之一進(jìn)行了化學(xué)修飾，驚奇地發(fā)現(xiàn)：在對(duì)位引入三氟甲基后，新產(chǎn)生的仲胺化合物Fluoxetine是很強(qiáng)的5-羥色胺選擇性回收抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) ！這說(shuō)明在TCA中發(fā)現(xiàn)的“叔胺規(guī)則”并不適用于這類雙苯環(huán)化合物，而且三氟甲基是關(guān)鍵基團(tuán)，若換成甲基、甲氧基，或簡(jiǎn)單的鹵素，都會(huì)降低抑制5-羥色胺回收的效果。而若把三氟甲基挪到鄰位或間位，則除了抑制5-羥色胺回收的有效性下降之外，對(duì)去甲腎上腺素回收的抑制效果卻有所增高。

圖8. 去甲腎上腺素回收抑制劑的抗抑郁作用機(jī)理。丨來(lái)源：Kandel, E.R. et al (2021) Principles of Neural Science, 6th Edition。

隨后，動(dòng)物藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Fluoxetine對(duì)5-羥色胺回收的特異性抑制，于是在1974年，禮來(lái)公司的研究人員決定先將這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果在文獻(xiàn)中發(fā)表，F(xiàn)luoxetine成為首個(gè)正式報(bào)導(dǎo)的SSRI (圖9)。他們認(rèn)為，F(xiàn)luoxetine不僅是一個(gè)研究5-羥色胺神經(jīng)元生理和內(nèi)分泌過(guò)程的有用試劑，而且很可能會(huì)成為一種新型的抗抑郁劑。

這一觀點(diǎn)引起了學(xué)術(shù)界一些專家的懷疑和批評(píng)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)Fluoxetine在常用的抑郁癥動(dòng)物模型 (例如小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)) 中并沒(méi)有表現(xiàn)出類似TCA藥物的明顯效果。專家們深信，對(duì)去甲腎上腺素回收的抑制在治療抑郁癥中更為重要，他們無(wú)法想象一種幾乎專一的5-羥色胺回收抑制劑能作為臨床上的抗抑郁劑。更有觀點(diǎn)偏激者認(rèn)為，增強(qiáng)5-羥色胺的神經(jīng)信號(hào)傳遞甚至有可能加深病人的抑郁癥狀。

圖9. 禮來(lái)公司通過(guò)藥物化學(xué)的逐步優(yōu)化研制出新藥Fluoxetine，就是如今鼎鼎大名的百憂解。[5]

好在1970年代初期的禮來(lái)公司領(lǐng)導(dǎo)層頗具開(kāi)拓和冒險(xiǎn)精神，他們還是批準(zhǔn)成立了Fluoxetine的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。公司首先要用大鼠和狗做毒理測(cè)試，結(jié)果很快發(fā)現(xiàn)動(dòng)物用藥后表現(xiàn)出如今毒理學(xué)界已司空見(jiàn)慣的細(xì)胞內(nèi)磷脂積累 (phospholipidosis) 。當(dāng)年的毒理學(xué)家們對(duì)磷脂積累可能預(yù)示的毒性判斷還處于未知狀態(tài)，于是禮來(lái)公司的團(tuán)隊(duì)被迫將Fluoxetine項(xiàng)目暫停以商量對(duì)策。

九個(gè)月后，禮來(lái)公司科學(xué)家們前往美國(guó)FDA的神經(jīng)藥理學(xué)部咨詢有關(guān)專家的意見(jiàn)，了解到許多雙親性正離子分子 (cationic amphiphilic molecules) 都能導(dǎo)致可逆的磷脂積累。對(duì)禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的一個(gè)利好消息是，當(dāng)時(shí)不少已經(jīng)被批準(zhǔn)上市的藥物在動(dòng)物身上都能引起磷脂積累，而用于人體后卻沒(méi)有不良毒副作用。于是Fluoxetine開(kāi)發(fā)項(xiàng)目得以重新啟動(dòng)，并從1976年開(kāi)始進(jìn)行關(guān)于藥物安全性能的一期臨床試驗(yàn)，病人對(duì)Fluoxetine的耐受劑量范圍令人滿意。

但是，有關(guān)Fluoxetine對(duì)抑郁癥療效的二期臨床試驗(yàn)卻遇到了很大的麻煩。當(dāng)時(shí)Fluoxetine并非禮來(lái)公司的重點(diǎn)項(xiàng)目，因此志愿病人數(shù)量不夠，而且公司在精神疾病類藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域缺乏一位有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的領(lǐng)導(dǎo)者。結(jié)果Fluoxetine用于一個(gè)小規(guī)模抑郁癥病人群體時(shí)沒(méi)有明顯療效。禮來(lái)科學(xué)家們?cè)谏罡写鞌≈?，仔?xì)征詢了一些專家的意見(jiàn)，發(fā)現(xiàn)這批病人中有不少對(duì)第一代抗抑郁劑也沒(méi)有反應(yīng)。于是，禮來(lái)團(tuán)隊(duì)決定不言放棄，在接下來(lái)的兩年多時(shí)間里換一批病人重新進(jìn)行代價(jià)昂貴的二期臨床試驗(yàn)。這也是整個(gè)Fluoxetine項(xiàng)目的最后一次機(jī)會(huì)，成敗在此一試?！翱嘈娜?，天不負(fù)”，這一次試驗(yàn)取得了滿意的臨床效果，從而印證了臨床測(cè)試前用統(tǒng)計(jì)學(xué)引導(dǎo)合理實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要性。禮來(lái)團(tuán)隊(duì)很快乘勝追擊，大規(guī)模檢驗(yàn)療效的三期臨床試驗(yàn)再傳捷報(bào)。另外他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)luoxetine和TCA類藥物相比，臨床副作用大為降低，病人的口干、眼暈、便秘、和昏睡等不良副反應(yīng)程度較輕。1983年，100多卷、每卷厚達(dá)兩英寸的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)終于從禮來(lái)公司在美國(guó)印第安那州的總部運(yùn)往首都華盛頓的FDA新藥審批部，這已是Fluoxetine首例人體試驗(yàn)之后的第七年，開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥的艱巨性由此可見(jiàn)一斑。

四年之后的圣誕節(jié)長(zhǎng)假，也就是1987年12月29日，禮來(lái)團(tuán)隊(duì)成員終于在電視新聞里得知了Fluoxetine被FDA批準(zhǔn)的好消息。經(jīng)過(guò)了十幾年的艱苦奮戰(zhàn)，大家在激動(dòng)之余也有一種被“平反昭雪”的感覺(jué)。在很長(zhǎng)時(shí)間里，禮來(lái)公司的這個(gè)項(xiàng)目不被人看好，甚至被某些業(yè)內(nèi)人士恥笑。1988年1月，F(xiàn)luoxetine以“百憂解” (Prozac) 為商品名在美國(guó)上市，市場(chǎng)占有率很快后來(lái)居上，壓倒TCA類抗抑郁劑。1992年，百憂解僅在美國(guó)市場(chǎng)的銷售額就突破了十億美元大關(guān)。

作為第一個(gè)上市的SSRI類抗抑郁劑，百憂解所取得的巨大成功吸引了其它制藥公司沿著類似的思路爭(zhēng)相效法，輝瑞公司的左洛復(fù) (Zoloft) 在1992年成為第二個(gè)上市的SSRI。很快各類新型SSRI不斷涌現(xiàn)，成為至今仍然主導(dǎo)市場(chǎng)的第二代抗抑郁劑。1999年，SSRI類藥物的“首席代表”百憂解榮膺美國(guó)《財(cái)富》雜志“世紀(jì)產(chǎn)品”。第二代抗抑郁劑所取得的成功是以TCA類為代表的第一代藥物所無(wú)法比擬的。

漫漫征程：研發(fā)第三代抗抑郁劑的新方向

隨著第二代抗抑郁劑越來(lái)越廣泛的使用，其局限性和新問(wèn)題也開(kāi)始引起臨床醫(yī)生的廣泛重視。大約20%到30%的抑郁癥患者在經(jīng)過(guò)至少兩次不同的抗抑郁藥治療后仍然沒(méi)有療效，他們被歸類為難治性抑郁癥 (treatment-resistant depression, TRD)，比一般患者的住院率和自殺風(fēng)險(xiǎn)都要高出許多。還有一些病人在SSRI藥物取得療效后會(huì)復(fù)發(fā)。另外，以百憂解為代表的SSRI類抗抑郁藥還有一個(gè)未解之謎：雖然病人在服藥幾小時(shí)內(nèi)血液中的5-羥色胺濃度就顯著上升，但卻需要連續(xù)服藥幾周甚至幾個(gè)月后才見(jiàn)抑郁癥狀的緩解。療效的延遲暗示著SSRI的抗抑郁機(jī)理十分復(fù)雜，并非僅靠提升突觸間隙的5-羥色胺濃度。

從1990年代開(kāi)始，抑郁癥單胺假說(shuō)的局限性逐漸浮出水面。一些科學(xué)家開(kāi)始推論：抑郁癥的病理可能還涉及大腦皮層和邊緣系統(tǒng)的內(nèi)在神經(jīng)回路，而這些回路中的神經(jīng)元主要釋放谷氨酸 (glutamate，常用簡(jiǎn)寫(xiě)是Glu) 和γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA) 這兩種神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸是大腦中濃度最高的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)信息處理、學(xué)習(xí)記憶以及神經(jīng)可塑性都至關(guān)重要。突觸前神經(jīng)元通過(guò)囊泡釋放谷氨酸的過(guò)程可以經(jīng)由激發(fā)抑制性遞質(zhì)GABA的受體 (GABAR) 來(lái)進(jìn)行負(fù)調(diào)控 (圖10)。

圖10. 正常生理?xiàng)l件下的谷氨酸和GABA遞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)[6]

谷氨酸遞質(zhì)的受體系統(tǒng)比較復(fù)雜，可以分為兩大類型：(1)離子型受體 (ionotropic receptors)，主要包括NMDA受體 (NMDAR)、AMPA受體 (AMPAR)、紅藻氨酸受體 (kainate receptor)；(2)代謝型受體 (metabotropic receptors，mGluRs)。

1990年代末，已有研究顯示了NMDA受體拮抗劑在動(dòng)物模型中的抗抑郁效果。而早在1970年就被FDA批準(zhǔn)使用的麻醉劑氯胺酮 (Ketamine)，其實(shí)就是一個(gè)高效的NMDA受體拮抗劑。雖然氯胺酮容易被濫用，留下了毒品“K粉” (Special K) 的惡名，耶魯大學(xué)的科學(xué)家們依然決定對(duì)亞麻醉劑量的氯胺酮在7位抑郁癥病人中展開(kāi)雙盲臨床試驗(yàn)。出人意料的是，這些患者在靜脈注射后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就明顯緩解了負(fù)面情緒，而且療效可以持續(xù)好幾天 (圖11)。六年后，美國(guó)國(guó)家心理健康研究院的學(xué)者們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，單劑量注射的氯胺酮對(duì)難治性抑郁癥病人同樣有快速而可持續(xù)的療效。

圖11.氯胺酮從麻醉劑到抗抑郁劑的歷史發(fā)展脈絡(luò)[7]

為了把這個(gè)容易被當(dāng)作毒品濫用的麻醉劑研發(fā)成可以造福難治性抑郁癥病人的新藥，強(qiáng)生公司付出了艱巨的努力，先后以鼻噴霧劑型的氯胺酮(S)對(duì)映體 (艾氯胺酮，Esketamine) 進(jìn)行了19個(gè)一期臨床、4個(gè)二期臨床、和5個(gè)三期臨床試驗(yàn)。2019年3月，F(xiàn)DA專家委員會(huì)面對(duì)3個(gè)三期試驗(yàn)成功、2個(gè)三期試驗(yàn)失敗的結(jié)果，考慮到過(guò)去三十多年里沒(méi)有出現(xiàn)新機(jī)制的抗抑郁藥，最后以14票支持、2票反對(duì)、1票棄權(quán)的壓倒性優(yōu)勢(shì)支持艾氯胺酮上市，商品名定為Spravato (圖11)。FDA規(guī)定，Spravato鼻噴霧必須與其它口服抗抑郁藥物聯(lián)用，限于治療成年的難治性抑郁癥病人。另外由于該產(chǎn)品有嚴(yán)重嗜睡、解離性幻覺(jué)、容易成癮等副作用，需要通過(guò)特殊配送渠道 (Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS)才能獲得，并伴有相應(yīng)的黑框警告。

圖12.氯胺酮和艾氯胺酮抗抑郁作用的粗略分子機(jī)制。丨來(lái)源：
https://www.fda.gov/media/121379/download

艾氯胺酮比較粗略的分子機(jī)制是：通過(guò)拮抗谷氨酸的NMDA受體，促進(jìn)谷氨酸的釋放，激活突觸后神經(jīng)元的AMPA受體。AMPA受體激活可以增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而產(chǎn)生快速且可以持續(xù)的抗抑郁療效 (圖12)。但這些初步認(rèn)識(shí)離我們透徹理解氯胺酮的作用機(jī)理尚有距離。近年來(lái)很多科研團(tuán)隊(duì)都在深入探究，以求找到能消除艾氯胺酮不良性質(zhì)的新藥。目前至少有五種不同的假說(shuō)，學(xué)術(shù)界在短期內(nèi)很難達(dá)成全面共識(shí)。總之，與人類大腦健康休戚相關(guān)的抗抑郁藥研發(fā)依然任重而道遠(yuǎn)。

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