加重結直腸癌的病菌，竟然來自口腔？

越來越多的癌癥被發(fā)現(xiàn)與細菌或病毒的感染相關，HPV 病毒能夠誘發(fā)宮頸癌，乙肝丙肝病毒與肝癌相關，幽門螺旋桿菌會加重胃炎甚至癌變。通過接種HPV疫苗，宮頸癌在人群中的發(fā)病率大大下降，而服用抗生素殺死幽門螺旋桿菌也能有效的治療胃炎/胃潰瘍。很多科學家甚至相信，還有更多癌癥是由于病原菌的感染引起的，只不過我們還沒找到那個始作俑者。

結直腸癌里的新角色

作為死亡率第二高的癌癥，結直腸癌全球每年的發(fā)病人數(shù)高達190萬，而死亡人數(shù)高達93萬[1]?？茖W家們也非常想知道，會不會有某種細菌或病毒跟結直腸癌的發(fā)病或惡化有關呢？

圖1. 2020年全球癌癥發(fā)病率（左）和死亡率（右），紅框內為結直腸癌（配圖由作者提供）

結直腸位于我們腸道的末端，這里腸道菌群的濃度最高。腸道菌群中有一些致癌微生物，比如脆弱擬桿菌，致病性大腸桿菌，它們分泌的某些毒素有損傷細胞DNA的作用。當腸道粘膜受損時，這些毒素有可能會接觸到腸上皮細胞，誘發(fā)炎癥，甚至細胞癌變。除此之外，某些腸道菌還會削弱癌癥治療藥物的藥效。

圖2. 腸道結構示意圖（配圖由作者提供）

如果能找到究竟是哪個或者那些腸道菌在誘發(fā)腸道細胞的癌變，然后研發(fā)有針對性的藥物或疫苗去清除它們，是不是能夠降低結直腸癌的發(fā)病率或者減緩癌癥發(fā)展的速度？

科學家們分析了大量結直腸癌病人和健康人腸道菌群的差異，他們找來找去，竟然發(fā)現(xiàn)一種名為具核酸桿菌的口腔常駐細菌在結直腸癌病人腸黏膜/腸上皮甚至癌癥病灶處含量更高，并且具核酸桿菌數(shù)量高的病人化療效果更差，平均壽命更短[2]。

口腔細菌怎樣在腸道里生存

具核酸桿菌在我們1個月大的時候就出現(xiàn)并且定植在我們的口腔，在我們1歲大時，具核酸桿菌就已經(jīng)成為口腔內的優(yōu)勢菌株。作為口腔中最常見的細菌，他們通常與我們和平共處，但也有為非作歹的時候。科學家們很早就發(fā)現(xiàn)他們會誘發(fā)和加重牙周炎[3]，但從來沒把他們跟結直腸癌聯(lián)系在一起。

一個主要原因是包括具核酸桿菌在內的口腔菌群并不適應腸道的生存環(huán)境，口腔菌群習慣了在pH中性/高氧氣濃度的環(huán)境生存，雖然在我們吃飯喝水時的吞咽過程中會有口腔菌群跟著食物進入胃腸道，但極少數(shù)能在經(jīng)歷低pH的胃酸、低氧、腸道微生物的競爭后在腸道中存活下來，大部分口腔菌株很快就被排出或者死掉了，因此糞便樣品中很少能檢測到具核酸桿菌。

令人驚訝的是，具核酸桿菌卻能在結直腸癌病人的腸道中定植。腫瘤細胞在復制擴增的過程中會改變腫瘤微環(huán)境處糖蛋白的結構，大量的乙酰半乳糖胺堆積，這正是具核酸桿菌擅長黏附的一種糖蛋白，它們抓住這種糖蛋白，并且利用糖蛋白為自己供能，很好的在腫瘤處住了下來。

癌細胞的幫兇：三大毒刃

具核酸桿菌不僅在腫瘤住居住下來，還跟腫瘤形成了互利共生的關系，通過以下方式加速腫瘤的惡化：

（1）具核酸桿菌能夠改變腫瘤細胞中一些關鍵蛋白和信號通路的表達，促進腫瘤細胞復制。這么一來就會影響化療的治療效果，腫瘤更容易復發(fā)。

（2）具核酸桿菌還會改變腫瘤微環(huán)境下的免疫細胞反應，讓清除腫瘤的T細胞紛紛退避三舍，而促進癌細胞生長的炎性細胞（比如中性粒細胞）卻受到歡迎，營造一種幫助癌細胞增殖的免疫環(huán)境。

（3）另外具核酸桿菌還會幫助癌細胞轉移，使得結直腸癌出現(xiàn)肝轉移/淋巴轉移的可能性更大，癌癥的清除更困難。

具核酸桿菌憑借上述能力，還能夠通過血液循環(huán)定植在乳腺癌/胰腺癌/食道癌的病灶處，并且加重這些癌癥的惡化。我們該如何阻止這個作惡多端的具核酸桿菌，幫助癌癥的治療呢？

為治療癌癥帶來新視角

首先就是早早的發(fā)現(xiàn)具核酸桿菌。比如檢測糞便中具核酸桿菌的數(shù)量，血液中針對具核酸桿菌的抗體濃度等。許多科學家建議將具核酸桿菌用作判斷結直腸癌的一個指標，如果在病人腸道菌群中發(fā)現(xiàn)較多的具核酸桿菌，那么很可能已經(jīng)出現(xiàn)了原位癌，才會滿足具核酸桿菌在腸道的生長，對這些病人要盡早檢查，早發(fā)現(xiàn)早治療是干預癌癥最好的手段。

結直腸癌示意圖（配圖來自圖蟲網(wǎng)）

其次是有針對性地清除癌癥病人體內的具核酸桿菌，比如使用抗生素，但是這種治療方法太過激進，會大量破壞共生菌?，F(xiàn)在科學家的工作重點是研發(fā)針對具核酸桿菌或其表面蛋白的疫苗[4]，激發(fā)我們自身抗體去中和具核酸桿菌，阻止它們跟腸道糖蛋白黏附，以及在腫瘤中的繁殖。在對結直腸癌病人的進行化療時配合使用針對具核酸桿菌的疫苗，有可能會改善治療的效果，降低癌癥復發(fā)的幾率。

當然，考慮到有效性和副作用，該疫苗的開發(fā)困難重重，比如具核酸桿菌疫苗會不會破壞口腔菌群平衡，或者產(chǎn)生對其他益生菌的交叉反應？但是考慮到癌癥的優(yōu)先級和死亡率，我們不能停止嘗試的腳步。這也提醒我們對其他類型癌癥病灶處的微生物進行篩查，找到其中共生的細菌或真菌，可能會對改善癌癥的療效起到突破作用。

千萬別小瞧我們的口腔健康，除了癌癥，口腔菌群還與代謝疾病/消化道疾病/系統(tǒng)性疾病緊密相關。保持口腔衛(wèi)生，及早治療口腔疾病，真的是一個低成本高回報的良好生活習慣。

參考文獻

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [published correction appears in CA Cancer J Clin. 2020 Jul;70(4):313].

2. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. Genome Res. 2012;22(2):299-306.

3. Socransky SS, Haffajee AD, Cugini MA, Smith C, Kent RL Jr. Microbial complexes in subgingival plaque. J Clin Periodontol. 1998;25(2):134-144.

4. Holt RA. Oncomicrobial vaccines: The potential for a Fusobacterium nucleatum vaccine to improve colorectal cancer outcomes. Cell Host Microbe. 2023;31(1):141-145.

本文為科普中國·星空計劃扶持作品

作者：趙蓓

審核：王強（北京協(xié)和醫(yī)院消化內科 副主任醫(yī)師）

出品：中國科協(xié)科普部

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