加重結(jié)直腸癌的病菌，竟然來自口腔？

越來越多的癌癥被發(fā)現(xiàn)與細(xì)菌或病毒的感染相關(guān)，HPV 病毒能夠誘發(fā)宮頸癌，乙肝丙肝病毒與肝癌相關(guān)，幽門螺旋桿菌會(huì)加重胃炎甚至癌變。通過接種HPV疫苗，宮頸癌在人群中的發(fā)病率大大下降，而服用抗生素殺死幽門螺旋桿菌也能有效的治療胃炎/胃潰瘍。很多科學(xué)家甚至相信，還有更多癌癥是由于病原菌的感染引起的，只不過我們還沒找到那個(gè)始作俑者。

結(jié)直腸癌里的新角色

作為死亡率第二高的癌癥，結(jié)直腸癌全球每年的發(fā)病人數(shù)高達(dá)190萬，而死亡人數(shù)高達(dá)93萬[1]?？茖W(xué)家們也非常想知道，會(huì)不會(huì)有某種細(xì)菌或病毒跟結(jié)直腸癌的發(fā)病或惡化有關(guān)呢？

圖1. 2020年全球癌癥發(fā)病率（左）和死亡率（右），紅框內(nèi)為結(jié)直腸癌（配圖由作者提供）

結(jié)直腸位于我們腸道的末端，這里腸道菌群的濃度最高。腸道菌群中有一些致癌微生物，比如脆弱擬桿菌，致病性大腸桿菌，它們分泌的某些毒素有損傷細(xì)胞DNA的作用。當(dāng)腸道粘膜受損時(shí)，這些毒素有可能會(huì)接觸到腸上皮細(xì)胞，誘發(fā)炎癥，甚至細(xì)胞癌變。除此之外，某些腸道菌還會(huì)削弱癌癥治療藥物的藥效。

圖2. 腸道結(jié)構(gòu)示意圖（配圖由作者提供）

如果能找到究竟是哪個(gè)或者那些腸道菌在誘發(fā)腸道細(xì)胞的癌變，然后研發(fā)有針對(duì)性的藥物或疫苗去清除它們，是不是能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率或者減緩癌癥發(fā)展的速度？

科學(xué)家們分析了大量結(jié)直腸癌病人和健康人腸道菌群的差異，他們找來找去，竟然發(fā)現(xiàn)一種名為具核酸桿菌的口腔常駐細(xì)菌在結(jié)直腸癌病人腸黏膜/腸上皮甚至癌癥病灶處含量更高，并且具核酸桿菌數(shù)量高的病人化療效果更差，平均壽命更短[2]。

口腔細(xì)菌怎樣在腸道里生存

具核酸桿菌在我們1個(gè)月大的時(shí)候就出現(xiàn)并且定植在我們的口腔，在我們1歲大時(shí)，具核酸桿菌就已經(jīng)成為口腔內(nèi)的優(yōu)勢菌株。作為口腔中最常見的細(xì)菌，他們通常與我們和平共處，但也有為非作歹的時(shí)候。科學(xué)家們很早就發(fā)現(xiàn)他們會(huì)誘發(fā)和加重牙周炎[3]，但從來沒把他們跟結(jié)直腸癌聯(lián)系在一起。

一個(gè)主要原因是包括具核酸桿菌在內(nèi)的口腔菌群并不適應(yīng)腸道的生存環(huán)境，口腔菌群習(xí)慣了在pH中性/高氧氣濃度的環(huán)境生存，雖然在我們吃飯喝水時(shí)的吞咽過程中會(huì)有口腔菌群跟著食物進(jìn)入胃腸道，但極少數(shù)能在經(jīng)歷低pH的胃酸、低氧、腸道微生物的競爭后在腸道中存活下來，大部分口腔菌株很快就被排出或者死掉了，因此糞便樣品中很少能檢測到具核酸桿菌。

令人驚訝的是，具核酸桿菌卻能在結(jié)直腸癌病人的腸道中定植。腫瘤細(xì)胞在復(fù)制擴(kuò)增的過程中會(huì)改變腫瘤微環(huán)境處糖蛋白的結(jié)構(gòu)，大量的乙酰半乳糖胺堆積，這正是具核酸桿菌擅長黏附的一種糖蛋白，它們抓住這種糖蛋白，并且利用糖蛋白為自己供能，很好的在腫瘤處住了下來。

癌細(xì)胞的幫兇：三大毒刃

具核酸桿菌不僅在腫瘤住居住下來，還跟腫瘤形成了互利共生的關(guān)系，通過以下方式加速腫瘤的惡化：

（1）具核酸桿菌能夠改變腫瘤細(xì)胞中一些關(guān)鍵蛋白和信號(hào)通路的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞復(fù)制。這么一來就會(huì)影響化療的治療效果，腫瘤更容易復(fù)發(fā)。

（2）具核酸桿菌還會(huì)改變腫瘤微環(huán)境下的免疫細(xì)胞反應(yīng)，讓清除腫瘤的T細(xì)胞紛紛退避三舍，而促進(jìn)癌細(xì)胞生長的炎性細(xì)胞（比如中性粒細(xì)胞）卻受到歡迎，營造一種幫助癌細(xì)胞增殖的免疫環(huán)境。

（3）另外具核酸桿菌還會(huì)幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，使得結(jié)直腸癌出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移/淋巴轉(zhuǎn)移的可能性更大，癌癥的清除更困難。

具核酸桿菌憑借上述能力，還能夠通過血液循環(huán)定植在乳腺癌/胰腺癌/食道癌的病灶處，并且加重這些癌癥的惡化。我們?cè)撊绾巫柚惯@個(gè)作惡多端的具核酸桿菌，幫助癌癥的治療呢？

為治療癌癥帶來新視角

首先就是早早的發(fā)現(xiàn)具核酸桿菌。比如檢測糞便中具核酸桿菌的數(shù)量，血液中針對(duì)具核酸桿菌的抗體濃度等。許多科學(xué)家建議將具核酸桿菌用作判斷結(jié)直腸癌的一個(gè)指標(biāo)，如果在病人腸道菌群中發(fā)現(xiàn)較多的具核酸桿菌，那么很可能已經(jīng)出現(xiàn)了原位癌，才會(huì)滿足具核酸桿菌在腸道的生長，對(duì)這些病人要盡早檢查，早發(fā)現(xiàn)早治療是干預(yù)癌癥最好的手段。

結(jié)直腸癌示意圖（配圖來自圖蟲網(wǎng)）

其次是有針對(duì)性地清除癌癥病人體內(nèi)的具核酸桿菌，比如使用抗生素，但是這種治療方法太過激進(jìn)，會(huì)大量破壞共生菌?，F(xiàn)在科學(xué)家的工作重點(diǎn)是研發(fā)針對(duì)具核酸桿菌或其表面蛋白的疫苗[4]，激發(fā)我們自身抗體去中和具核酸桿菌，阻止它們跟腸道糖蛋白黏附，以及在腫瘤中的繁殖。在對(duì)結(jié)直腸癌病人的進(jìn)行化療時(shí)配合使用針對(duì)具核酸桿菌的疫苗，有可能會(huì)改善治療的效果，降低癌癥復(fù)發(fā)的幾率。

當(dāng)然，考慮到有效性和副作用，該疫苗的開發(fā)困難重重，比如具核酸桿菌疫苗會(huì)不會(huì)破壞口腔菌群平衡，或者產(chǎn)生對(duì)其他益生菌的交叉反應(yīng)？但是考慮到癌癥的優(yōu)先級(jí)和死亡率，我們不能停止嘗試的腳步。這也提醒我們對(duì)其他類型癌癥病灶處的微生物進(jìn)行篩查，找到其中共生的細(xì)菌或真菌，可能會(huì)對(duì)改善癌癥的療效起到突破作用。

千萬別小瞧我們的口腔健康，除了癌癥，口腔菌群還與代謝疾病/消化道疾病/系統(tǒng)性疾病緊密相關(guān)。保持口腔衛(wèi)生，及早治療口腔疾病，真的是一個(gè)低成本高回報(bào)的良好生活習(xí)慣。

參考文獻(xiàn)

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [published correction appears in CA Cancer J Clin. 2020 Jul;70(4):313].

2. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. Genome Res. 2012;22(2):299-306.

3. Socransky SS, Haffajee AD, Cugini MA, Smith C, Kent RL Jr. Microbial complexes in subgingival plaque. J Clin Periodontol. 1998;25(2):134-144.

4. Holt RA. Oncomicrobial vaccines: The potential for a Fusobacterium nucleatum vaccine to improve colorectal cancer outcomes. Cell Host Microbe. 2023;31(1):141-145.

本文為科普中國·星空計(jì)劃扶持作品

作者：趙蓓

審核：王強(qiáng)（北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科 副主任醫(yī)師）

出品：中國科協(xié)科普部

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