第一份人類“泛基因組”草圖發(fā)布，其有何重大意義？

你知道么，人類的第一份基因組序列草圖發(fā)布至今已經(jīng)20年了，在20年前發(fā)表的人類基因組序列中，大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自于一名白人志愿者，以及其他至少3個(gè)人的基因組混合而成，其中這名白人占據(jù)了70%以上的數(shù)據(jù)。

至于為什么這樣，大概是因?yàn)楫?dāng)時(shí)測序一個(gè)人的基因組實(shí)在太貴，按照最后的統(tǒng)計(jì)，六國科學(xué)家用了總計(jì)42億美元，才完成了第一個(gè)人類基因組草圖。當(dāng)時(shí)的科學(xué)家們或許是希望通過一個(gè)基因組計(jì)劃獲得盡可能多的人類基因信息，所以將不同人的DNA進(jìn)行了混合；同時(shí)受制于技術(shù)，當(dāng)時(shí)制作物理圖等技術(shù)需要消耗大量的DNA，如果都是來自一個(gè)人，恐怕得抽很多血了。雖然是來自于至少4個(gè)人，但是這份基因組圖是以“一個(gè)人”的形式出現(xiàn)的。

在過去20年中，有數(shù)以萬計(jì)的關(guān)于人類基因的研究基于人類基因組計(jì)劃完成的基因組序列。但是，這個(gè)參考基因組還是有很多問題。比如，當(dāng)時(shí)基因組技術(shù)落后，我們看到的基因組并不是每條染色體完整的，而是有很多的“洞”，特別是在重復(fù)序列多的部分，比如端粒和著絲粒部分。2003年發(fā)表時(shí)，其實(shí)基因組的完成度只有92%，剩余部分科學(xué)家們又用了20年才完成；第二，不同人類個(gè)體的基因組雖然平均來說99.6%以上的序列是相同的，但是差別的那0.4%卻造成了人類的多種多樣，比如我們頭發(fā)的顏色、身高、皮膚的顏色等等都不相同，就是那0.4%決定的。而這些特征，在人類基因組計(jì)劃完成的序列圖由于只代表“一個(gè)人”的基因，是無法完整描述這些遺傳多樣性信息的。

過去的20年中，在技術(shù)的進(jìn)步和科學(xué)家們的不斷努力之下，2022年科學(xué)家們發(fā)表了從端粒到端粒的人類基因組計(jì)劃完成圖，填補(bǔ)了人類基因組計(jì)劃留下的幾乎所有的“洞”。我們真正看到了完整的“一個(gè)”人類基因組圖譜。完成了前面所述的人類基因組有很多“洞”的遺憾。而在是2023年5月初發(fā)表在《自然》和《自然·生物技術(shù)》雜志的四篇文章，更是將人類基因組推進(jìn)到了“泛基因組”時(shí)代，也就是每個(gè)人的基因特征的時(shí)代。今天，我們就講講最新的這一系列進(jìn)展。

首先，什么是泛基因組？泛基因組（Pan-genome）指一個(gè)物種內(nèi)所有基因組信息的總和，它比單一參考基因組涵蓋了更多的遺傳多樣性。最完整的泛基因組，就是這個(gè)物種所有個(gè)體的基因總和。

這次發(fā)表在《自然》《自然·生物技術(shù)》等期刊上的幾篇文章，分別包括：發(fā)表于《自然-生物技術(shù)》的“人類泛基因組參考序列草圖”；《自然》雜志的“人類片段化擴(kuò)增中的突變和基因轉(zhuǎn)化增加”、“人類異源染色體近端著絲粒之間的重組”、“使用Minigraph-Cactus比對工具來構(gòu)建人類泛基因組圖”。

我們總結(jié)一下這四篇研究的研究成果：首先，這次的泛基因組草圖，是由47個(gè)不同來源的獨(dú)立的個(gè)體的獨(dú)立的完整的個(gè)人基因組數(shù)據(jù)分析得到的，相比當(dāng)前被廣泛使用的人類基因組參考序列GRCh38版本，草圖增加了1.19億個(gè)堿基對（指在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)互補(bǔ)配對的堿基）和1115個(gè)基因重復(fù)。

配圖來自圖蟲網(wǎng)

相比于GRCh38，該草圖能檢測到結(jié)構(gòu)變異基因的數(shù)量增加了104%。彌補(bǔ)了GRCh38中 210 Mb（兆堿基）的DNA序列片段，其中151 Mb的區(qū)域之前完全未知，59 Mb的區(qū)域是通過之前計(jì)算機(jī)模擬得到的預(yù)測序列。之前這種缺失的情況會造成相關(guān)研究的數(shù)據(jù)偏差，也意味著在人類基因圖譜中，依然有很多區(qū)域是我們未知的。還需要繼續(xù)完善。

第二，科學(xué)家們開發(fā)了一個(gè)單核苷酸變異（SNV）圖譜，其中包含了數(shù)百萬先前未被描繪的SNV，同時(shí)新的泛基因組圖譜描述了一些基因組區(qū)域的變異性質(zhì)，這些區(qū)域擁有片段重復(fù)序列，并在基因組的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)上重復(fù)出現(xiàn)，共享著高度相同的DNA序列。這種重復(fù)序列的存在可能導(dǎo)致基因組變異，從而對個(gè)體的表型特征和患病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。

第三，科學(xué)家們利用人類泛基因組草圖，觀察到異源著絲粒染色體短臂之間的重組模式，并觀察到了某種DNA交換機(jī)制。這表明，在染色體之間，存在一種過去曾被推測存在但未被證實(shí)的DNA交換方式的確存在。

第四，研究人員利用人類泛基因組草圖提高了泛基因組參考基因組的準(zhǔn)確性。在此次研究中，科學(xué)家們展示了“Minigraph-Cactus 泛基因組分析”的流程，該方法可以直接從全基因組比對中創(chuàng)建泛基因組，同時(shí)它還可以處理比較人類和果蠅之間的跨物種基因組數(shù)據(jù)。這為將來更好地理解物種間和個(gè)體間的基因組變異提供了更全面的信息。

當(dāng)然，這次取得的研究成果還只是人類泛基因組研究發(fā)展中的一個(gè)過渡階段，整個(gè)計(jì)劃旨在觀察和描繪350名個(gè)體的遺傳多樣性?，F(xiàn)在完成的，只是其中一小部分。研究人員計(jì)劃到2024年年中完成這350人的基因組測序工作。

最后，從人類基因組計(jì)劃，到現(xiàn)在泛基因組計(jì)劃，我們都看到了中國人的貢獻(xiàn)，而且貢獻(xiàn)的比例從華大基因代表中國參與人類基因組計(jì)劃1%開始，在逐步的提高，這次我們看到在四篇文章中，有兩篇的通訊作者是來自中國的李恒博士，也是基因組研究領(lǐng)域的大神，還有多個(gè)中國人的名字位列作者名單中。

我們也希望在未來，人類基因組研究領(lǐng)域，有更多中國的聲音，有更多來自中國的貢獻(xiàn)。

本文為科普中國·星空計(jì)劃扶持作品

作者：田埂

審核：陶寧（中科院生物物理研究所 副研究員）

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司