她用自己的“特異功能”，幫科學家破解了疾病的早期信號

眾所周知，狗狗擁有強大的嗅覺能力，醫(yī)用嗅探犬已經(jīng)成功嗅出了人類的各種癌癥、慢性病、帕金森病……嗅覺是那樣飄忽、神秘，它仿佛連接著直覺，準確、強大，卻又難以驗證和重復。也有極個別擁有超級嗅覺的人，他們不但做到了狗所做的事情，同時還做著狗做不到的事情。

撰文 | 嗶普星人

新冠大流行初期，西方不少國家推出了“新冠嗅探犬”，用以搜索SARS-CoV-2的攜帶者。據(jù)報道，有的人尚無癥狀，核酸檢測也呈陰性，卻被嗅探犬“診斷”為病毒攜帶者，幾天后，他們開始出現(xiàn)Covid-19癥狀。[1]

研究表明，經(jīng)過專項訓練的狗狗，對于新冠PCR檢測呈陽性的人群，能準確識別其中的97%，而對于PCR結(jié)果為陰性的感染者，竟也能以91%的準確率鎖定目標。因此有人感嘆：鼻拭子咽拭子不如訓練有素的狗拭子。[2]

圖1.新冠嗅探犬塔拉（Tala）正執(zhí)行任務(wù) [1]

鼻腔內(nèi)嗅覺感受器數(shù)量高達3億，大腦中嗅球體積占比高出人類30倍，天賦異稟的狗拭子很早就在醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱。根據(jù)多項研究論文和新聞報道，醫(yī)用嗅探犬已經(jīng)成功嗅出了人類的各種癌癥、慢性病、帕金森病……

科學家表示，我們不清楚狗狗具體聞到了什么，但從基本生理學層面看，癌癥或病原體感染會改變?nèi)梭w新陳代謝，患病個體與健康個體間存在非常細微的氣味差異，細微到甚至無法用精準的化學分析——例如氣相色譜-質(zhì)譜法——來探測。而狗狗卻有能力聞到“疾病的異味”，嗅到那細微差異，那種病患獨有的氣味特征/模式，并對此做出反應(yīng)。[3]

打個比方，人體某處皮膚散發(fā)的體味由化合物A、B、C、D按特定比例組成，把這4種物質(zhì)里任意一種單拎出來，讓狗狗聞，它不會有啥反應(yīng)；而患病個體散發(fā)的ABCD體味較健康人有差異，可能是其中B組分含量過高了，那么讓狗狗去聞這個病人，它能靈敏識別到，ABCD體味有異于常人的特征，并做出反饋。

不少科研團隊都在嘗試利用狗狗的嗅覺來解析、解構(gòu)疾病的氣味，精準判斷ABCD中的哪一種或者哪幾種組分異常導致了氣味異常。

在聞味識病人這件事上，人的確遠不如狗。但也有極個別超級嗅覺者，真做到狗所做的事情，同時還做著狗做不到的事情。

麝香味道，如此美妙

對我發(fā)出帕金森病訊號

人類大腦從嬰兒期就開始建立氣味庫，并一直發(fā)展到成年。對于有遺傳性嗅覺過敏（hyperosmia）的人而言，這個氣味庫可能非常龐大，并且精密運作，所以他們擁有超強的探測辨別氣味能力。

年逾古稀的蘇格蘭人喬伊·米爾恩（Joy Milne）曾是一名護士，也是一個遺傳性嗅覺過敏者。她在孩提時代就發(fā)現(xiàn)了這種超能力。喬伊的祖母，不僅將自己遺傳自母親的超級嗅覺遺傳給了孫女，還像母親訓練自己一樣，訓練小喬伊識別氣味特征。

作為一名護士，喬伊構(gòu)建起一座豐富的臨床氣味庫，能夠嗅探出疾病異味。大約三十年前，當她的丈夫萊斯（Les）被診斷出帕金森病后，喬伊意識到，自己聞了多年的、來自丈夫頸背處的麝香氣味，竟是一個預警信號——她在其他帕金森病患者身上也嗅到了麝香味。

圖2. 婚禮當天的米爾恩夫婦[4]

2015年，萊斯因病故去。自此，米爾恩護士開始履行她在丈夫臨終前許下的承諾：為帕金森病的診斷和治療貢獻力量。

她進入并“長居”于曼徹斯特大學化學院的實驗室，與帕金森病人穿過的T恤和用過的紗布打交道，嗅聞其中的皮脂。沒錯，就是皮膚皮脂腺分泌的油脂。

皮脂是一種蠟狀、富含脂質(zhì)的生物液，散發(fā)著體味，用科學語言描述就是人體代謝產(chǎn)生的揮發(fā)性有機物（簡稱VOC）。帕金森病人存在皮脂代謝異常（而且這種異常隨病情發(fā)展而變化），因此皮脂內(nèi)含有獨特的生物標志物，揮發(fā)后進入超級嗅覺者鼻腔，便成了“帕金森病氣味”。[5]

米爾恩表示，患者的麝香體味集中于皮脂分泌較多的區(qū)域，即上背部和前額，但腋下聞不到異常。另外，她能以95%的準確率檢測出某人是否患病。[6]

圖3.工作中的米爾恩[7]

實驗室負責人、化學院質(zhì)譜系主任佩迪塔·巴蘭（Perdita Barran）憑借米爾恩嗅覺的幫助，對采集自病患和健康人的皮脂揮發(fā)物開展化學（熱解吸-氣相色譜-質(zhì)譜法）和嗅覺雙重分析，之后又做深入數(shù)據(jù)分析，最終確定了一組與帕金森病相關(guān)揮發(fā)性代謝物：紫蘇醛（perillic aldehyde）、馬尿酸（hippuric acid）、二十烷（eicosane）、十八醛（octadecanal）。[8]

帕金森病人相比健康人群，皮脂中二十烷水平顯著升高，紫蘇醛水平明顯更低，馬尿酸和十八醛的增加并不明顯。

當嗅聞這組比例異常的代謝物配方時，米爾恩能感受到強烈的麝香味。

餅干甜味，蔓延發(fā)酵

睡眠障礙來的更早

如前文所述，帕金森病患者的皮脂代謝異常隨病情發(fā)展而變化，米爾恩的目標也不僅僅是識別出那些所有人都看得出來的病人，她希望幫助醫(yī)生和科學家優(yōu)化早期診斷方法，讓他們有能力診斷一個尚無典型癥狀甚至毫無異樣的早期帕金森病患者。

米爾恩開始與巴蘭的同事、曼大生物技術(shù)研究所的代謝組學專家德魯帕德·特里維迪（Drupad Trivedi）合作。

帕金森病多發(fā)于中老年人群，是第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，困擾著全球600萬患者，典型癥狀包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙等運動功能障礙，一般都出現(xiàn)于中晚期階段；在此之前，病人會經(jīng)歷長達數(shù)年的前驅(qū)期。

前驅(qū)期帕金森病患者尚無運動功能障礙，但會表現(xiàn)出一些看似無關(guān)的體征，包括體味變化、皮膚健康變化、嗅覺減弱、便秘和快速眼動期睡眠行為障礙（簡稱RBD）。

正常人在快速眼動（簡稱REM）睡眠期間，身體處于癱瘓狀態(tài)，以防將夢中的行動付諸實踐；但有些人無此束縛，會在睡夢中做出劇烈動作，也就是RBD。

根據(jù)特里維迪的說法，這些人中至少有70%將患上神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

米爾恩回憶自己丈夫的早期癥狀，其中之一便是RBD?！澳菚何揖妥⒁獾剿砩嫌泄治?，但我沒多想；后來他完全發(fā)展成帕金森病，體味變成了濃烈的麝香味?！?/p>

圖4.監(jiān)控記錄RBD發(fā)作[9]

特里維迪與米爾恩試圖解析前驅(qū)期帕金森病人的體味。

研究團隊招募帕金森病患者、RBD患者以及健康志愿者參與實驗，收集他們上背部區(qū)域的皮脂樣本，通過化學分析和機器學習方法，對比皮脂的揮發(fā)性代謝物水平，再結(jié)合米爾恩的嗅覺報告，最終給出了RBD患者的18個VOC特征，證明其代謝物的化學特征介于健康組和帕金森病組之間。[10]

這里需要指出，參與項目的RBD患者并無運動功能障礙，研究團隊也無法判斷他們是否為前驅(qū)期帕金森病人。

對于米爾恩而言，帕金森病組樣本散發(fā)的是麝香味，RBD組整體上散發(fā)出餅干的甜味（biscuity sweet），但其中3個RBD樣本似乎混合了一些帕金森病的味道。

后續(xù)臨床隨訪表明，3個可疑RBD中的2個都出現(xiàn)了典型帕金森病的跡象。

特里維迪表示：“能夠聞到疾病的氣味，并精細地解構(gòu)它，這真是太棒了。從分析化學角度來看，這意味著你識別出了非常一致的揮發(fā)物特征，而超級鼻子也能辨識這些特征。當然，并非所有RBD患者都會患帕金森病，因此我們需要開展更多的研究，確定前驅(qū)期帕金森病患者與未患帕金森病的RBD患者的體味特征差異。”

學界同行如此稱贊特里維迪等人的工作：“神經(jīng)退行性疾病很難診斷，尤其是早期診斷。這項研究證實，早期帕金森病的VOC特征存在可檢測的變化。我們?nèi)绻芗霸缭\斷帕金森病，也許就能有效減緩其進展，甚至治療這一惡疾。”[11]

灰質(zhì)在燃燒，疼痛受不了

孕期敏感的預兆，關(guān)于訓練的美好

人類超級嗅覺是怎么來的，根本機制是怎樣的？關(guān)于此，科學家尚無深刻洞見。不過，根據(jù)多年的研究觀察，他們嘗試著從4個維度來解釋嗅覺過敏的成因。

遺傳

研究表明，某些遺傳因素可能會強化嗅覺，例如KAL1基因的重復或過度表達，又例如SCN9A基因編碼的鈉離子通道Nav1.7突變。

KAL1基因表達會產(chǎn)生糖蛋白anosmin-1，anosmin-1對于嗅覺系統(tǒng)神經(jīng)細胞的生長和遷移很重要，它的缺失會導致嗅覺缺失，而其過度表達則可能與嗅覺過敏有關(guān)。[12]

SCN9A基因又名疼痛基因，其編碼的電壓門控鈉離子通道Nav1.7就好比疼痛開關(guān)，若開關(guān)出現(xiàn)異常，人體就會變得一點不怕疼或者特別害怕疼，那些缺少痛覺者往往也會失去嗅覺，而特別怕疼者可能獲得超級嗅覺。[13]

另有研究顯示，因OCRL基因突變而遭遇遺傳病Lowe綜合征（眼腦腎綜合征）的患者，也可能天生擁有好嗅覺。[14]

健康問題和懷孕

許多研究報告了各種健康狀況與嗅覺過敏間的關(guān)聯(lián)。這些狀況包括萊姆病、偏頭痛、體液紊亂、激素缺乏和某些藥物的使用。盡管尚不清楚它們增強嗅覺的具體機制，但有理由推測，它們通過影響身體電解質(zhì)，間接影響氣味受體產(chǎn)生的信號。

不少孕期女性聲稱某些過去習以為常的氣味突然變得很討厭了。過往研究報道稱，約2/3的孕婦覺得自己嗅覺強于常人。

有學者回顧了數(shù)十份關(guān)于懷孕如何改變嗅覺的論文，并得出結(jié)論：孕婦整體上的嗅覺能力沒有加強，但對某些氣味愈發(fā)敏感。沒有足夠證據(jù)確證她們能識別以往識別不出的氣味[15]。孕期的嗅覺靈敏一般都是暫時性而非永久性的變化。

大腦差異和記憶

在一項發(fā)表于2019年的研究中，科學家嘗試揭示超級嗅覺者大腦的過人之處。他們招募了25名自覺嗅覺超強的男性與20名普通男性，通過大腦掃描比較了嗅覺相關(guān)腦區(qū)的灰質(zhì)體積。[16]

結(jié)果顯示，在超級嗅覺者腦中，負責匯集氣味信息以及學習、記憶氣味的兩塊關(guān)鍵區(qū)域，有著更大體積的灰質(zhì)和更強的神經(jīng)活動。當然，研究團隊無法確定這些差異是來自遺傳，還是后天習得的。

有時候，過敏的嗅覺會與特定記憶——尤其是負面的記憶——密切相關(guān)。曾有團隊對自認嗅覺過人者開展調(diào)查，了解其“嗅覺記憶”的重要性。調(diào)查結(jié)果顯示，受訪者將香水、汗水等氣味與特定負面后果和不愉快記憶相關(guān)聯(lián)，對他們而言，這些環(huán)境氣味會引發(fā)煩惱和厭惡感。[17]

當然，此項調(diào)查不夠全面，我們不知道受訪者的鼻子是對各種氣味都靈敏，還是只善于響應(yīng)負面回憶。

其他研究也有類似發(fā)現(xiàn)：一些人對特定氣味，例如甲醛味和吡啶味的敏銳度，都與負面體驗有關(guān)，他們的“超級嗅覺”是基于工作情景下的負面經(jīng)歷發(fā)展而來的。

刻意訓練

超級嗅覺能否訓練出來？如果可以，超能力會持續(xù)多久？

英國科學家就曾嘗試過“訓練”嗅覺。他們招募了兩百多名志愿者，借助一款定制的氣味散發(fā)設(shè)備，讓他們按要求嗅聞不同濃度的氣味。設(shè)備能散發(fā)8個濃度級別的苯乙醇氣味（玫瑰氣味）或桉油精氣味（薄荷氣味），從幾乎無法覺察的最低級到極度濃烈的最高級。[18]

每個人都要先接受一次嗅探測試，測出自己所能聞到的最低濃度級別。將所有人的測試結(jié)果一平均，就得到了“普通人能嗅到的最低濃度閾值”。

如果有人能嗅到比平均閾值還低3個級別的濃度，這意味著他是嗅覺過敏者。

在后續(xù)單次測試中，2%的參與者脫穎而出，展現(xiàn)了超強嗅覺。另有10%的人在每周一次、持續(xù)10周的重復測試期間，短暫擁有過超級嗅覺，但之后很快回歸常態(tài)。

有理由相信，后天訓練可以帶來超常嗅覺。那些專業(yè)精湛的侍酒師和調(diào)香師，不正是依靠訓練而能深入風味最微妙之處嗎？事實上，嗅覺喪失者通過訓練恢復嗅覺的案例并不罕見。[19]因此，刻意訓練或許也能培養(yǎng)出米爾恩那樣可以診斷某些疾病的獨特本領(lǐng)。

參考文獻

[1] https://www.theguardian.com/world/2021/may/24/faster-than-pcr-test-dogs-detect-covid-coronavirus-london-bmj

[2] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0268382#sec014

[3] https://www.nature.com/articles/d41586-022-01629-8

[4] https://www.bbc.com/news/uk-scotland-62795737

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7908024/

[6] https://www.smithsonianmag.com/smart-news/woman-who-can-smell-parkinsons-helps-develop-a-skin-swab-diagnostic-test-180980741/

[7] https://www.bbc.com/news/uk-scotland-47627179

[8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6487537/

[9] https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/tag/rem-sleep-behavior-disorder/

[10] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.03.01.530578v1.full

[11] https://www.the-scientist.com/news-opinion/disease-scent-signatures-disclose-what-the-nose-knows-71161

[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4412513/

[13] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ejp.1272

[14] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25480730/

[15] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3915141/

[16] https://link.springer.com/article/10.1007/s11682-018-0008-9

[17] https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1359105313481080

[18] https://www.cambridge.org/core/journals/journal-of-laryngology-and-otology/article/abs/superosmic phenomenon/4D0D83E5A49D994EC6E3C6FD19AC17AE

[19] https://www.fifthsense.org.uk/stories/

本文受科普中國·星空計劃項目扶持

出品：中國科協(xié)科普部

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