銀屑病反反復(fù)復(fù)控制不了？生物制劑打打停停真不可取

導(dǎo)言

銀屑病患者使用生物制劑存在“打打停?！钡拈g斷治療是不利于病情長(zhǎng)期控制的，容易導(dǎo)致銀屑病癥狀的反復(fù)甚至加重。隨著銀屑病治療進(jìn)入“生物制劑時(shí)代”，臨床專家建議符合適應(yīng)癥的患者可使用療效確切、安全性和經(jīng)濟(jì)性俱佳的生物制劑，如原研的阿達(dá)木單抗進(jìn)行長(zhǎng)期維持治療，實(shí)現(xiàn)銀屑病的可控、可管理。

生物制劑長(zhǎng)期規(guī)范治療優(yōu)于間斷治療銀屑病是一種免疫介導(dǎo)、反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，尚不能治愈。雖然患者心理上難以接受，但它確實(shí)如同我們熟悉的糖尿病、高血壓一樣，是一種需要終身控制的慢性病。因此，《中國(guó)銀屑病治療指南》(2018版)也建議患者需通過(guò)“維持治療以達(dá)到‘長(zhǎng)期緩解’甚至‘全面控制’”。

多數(shù)銀屑病患者對(duì)生物制劑的認(rèn)知僅局限于其“療效好”、“見(jiàn)效快”，一旦癥狀減輕，往往因?yàn)閮r(jià)格昂貴的原因，不能承受長(zhǎng)期治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)而自行停藥。實(shí)際，此時(shí)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)尚未被完全控制，因此停藥之后病情會(huì)迅速?gòu)?fù)發(fā)。反復(fù)幾次“停藥、復(fù)發(fā)”循環(huán)下來(lái)，患者病情變本加厲、反而“誤會(huì)”了生物制劑。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院主任醫(yī)師宗文凱強(qiáng)調(diào)，對(duì)于中、重度患者來(lái)說(shuō)，開(kāi)始使用生物制劑后不建議自行停藥或者間隔治療，否則易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，造成療效減低，也容易增加抗抗體產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。只有在患者長(zhǎng)期維持臨床完全清除或幾乎完全清除后，根據(jù)患者的具體情況逐步延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間或減少用藥劑量直至停藥，期間應(yīng)密切觀察患者病情變化及藥物不良反應(yīng)。

事實(shí)上，有數(shù)據(jù)顯示，目前所有的生物制劑包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑、白介素IL-17或IL-23抑制劑，停藥后有可能會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，生物制劑長(zhǎng)期規(guī)范治療優(yōu)于間斷治療。

陷入停藥復(fù)發(fā)惡性循環(huán) 日漸“摧毀”患者身心健康為什么銀屑病那么容易復(fù)發(fā)？專家解釋，銀屑病的皮損一旦出現(xiàn)，可以理解為是不可逆的。在皮損發(fā)生部位，組織駐留記憶T細(xì)胞（TRM）形成了位點(diǎn)特異性疾病記憶，一旦治療終止，原有的發(fā)病位置就很容易被喚醒記憶，導(dǎo)致誘發(fā)復(fù)發(fā)；此外，發(fā)病部位的炎癥反應(yīng)也不是在短期內(nèi)可以控制和清除的，一旦停藥，炎癥又會(huì)“死灰復(fù)燃”。[1]

臨床證明，銀屑病的復(fù)發(fā)或反彈會(huì)形成新的、更嚴(yán)重的、更廣泛的發(fā)作，它可以改變疾病的亞型，使得中度銀屑病轉(zhuǎn)向重度銀屑病或者其他嚴(yán)重類型。

權(quán)威研究也顯示 [2]，如果無(wú)法堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，銀屑病反復(fù)發(fā)作會(huì)使得患者的疾病情況和生活質(zhì)量進(jìn)一步惡化，在極大地增加了患者醫(yī)療和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，患者的抑郁、焦慮、自殺傾向的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)顯著升高。

因此，《中國(guó)銀屑病治療指南》治療目標(biāo)的指導(dǎo)，對(duì)疾病癥狀較嚴(yán)重或者已經(jīng)出現(xiàn)特殊部位銀屑病的患者，應(yīng)該給予個(gè)體化治療方案，并持續(xù)規(guī)范化治療，不要輕易換藥、停藥。

長(zhǎng)期使用生物制劑應(yīng)考慮3個(gè)因素：藥物的療效、安全和經(jīng)濟(jì)性《中國(guó)銀屑病生物治療專家共識(shí)（2019）》建議，以下情況患者應(yīng)該主動(dòng)選擇打生物制劑并長(zhǎng)期使用：

①對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效、失效或無(wú)法耐受，已經(jīng)發(fā)展為中重度斑塊狀銀屑病時(shí)；

②疾病對(duì)生活質(zhì)量有重大影響或帶來(lái)重大健康風(fēng)險(xiǎn)時(shí)；

③關(guān)節(jié)癥狀明確的關(guān)節(jié)病型銀屑病患者，經(jīng)抗風(fēng)濕藥物治療不能有效緩解，或累及脊柱、骶髂關(guān)節(jié)時(shí)。

宗文凱教授指出，上述患者選擇一款生物制劑作為長(zhǎng)期規(guī)范藥物時(shí)，主要可考慮3個(gè)方面，即治療方法是否長(zhǎng)期有效、是否能保證長(zhǎng)期使用安全、是否患者可持續(xù)負(fù)擔(dān)。

以臨床最常見(jiàn)的原研阿達(dá)木單抗-修美樂(lè)為例，它的長(zhǎng)期治療優(yōu)勢(shì)就比較明確：

首先，隨訪7年的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：原研阿達(dá)木單抗的PASI應(yīng)答率高于依那西普和英夫利西單抗，更多患者能夠接受其長(zhǎng)期維持治療[3]、[4]；在藥物留存率指標(biāo)方面，原研阿達(dá)木單抗也優(yōu)于依那西普和英夫利西單抗[5]；此外，10年隨訪期間，57-71%的患者可實(shí)現(xiàn)皮損總體評(píng)估為“清除”或“輕微”[6]。綜合顯示，原研阿達(dá)木單抗更具長(zhǎng)期治療的有效性。

其次，10年隨訪期間還顯示，原研阿達(dá)木單抗不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率保持穩(wěn)定、心血管事件的發(fā)生率持續(xù)保持低水平，證明其安全性也有長(zhǎng)期保障。[7]

最后，原研阿達(dá)木單抗-修美樂(lè)已經(jīng)納入國(guó)家醫(yī)保，治療費(fèi)用低，使長(zhǎng)期治療成為現(xiàn)實(shí)。以北京為例，作為乙類藥醫(yī)保報(bào)銷七成、患者自付三成，每月使用兩支，月度自付不到1000元。（其他地區(qū)患者需要參照患者當(dāng)?shù)蒯t(yī)保政策）

宗文凱教授還指出，進(jìn)行生物制劑治療之前要對(duì)患者的健康狀況進(jìn)行充分的評(píng)估，需排除腫瘤、活動(dòng)性感染、結(jié)核、肝炎等疾病風(fēng)險(xiǎn)，治療過(guò)程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)、ANA、CRP、肝腎功能、病毒性肝炎相關(guān)指標(biāo)、T-SPOT（或PPD試驗(yàn)）、胸片（或胸部CT）等，并對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪評(píng)估?；颊唛L(zhǎng)期規(guī)范使用生物制劑，可以實(shí)現(xiàn)銀屑病的可控、可管理。

參考文獻(xiàn)：

[1] Carey, Wayne , et al. "Relapse, rebound, and psoriasis adverse events: An advisory group report." Journal of the American Academy of Dermatology 54.4-supp-S(2006):S171-S181.

伊美慧等. 銀屑病復(fù)發(fā)相關(guān)的免疫學(xué)研究進(jìn)展[J]. 皮膚性病診療學(xué)雜志, 2019, 26(01):59-62.

[2]楊瑩等. 中重度銀屑病的維持治療[J]. 中華皮膚科雜志, 2014, 47(009):682-684.[1] Potenza MC et al. Dermatol Ther. 2018;31:e12565

[3] Potenza MC et al. Dermatol Ther. 2018;31:e12565

[4] Potenza MC et al. Dermatol Ther. 2018;31:e12565

[5] Egeberg A, et al. Br J Dermatol. 2018 Feb;178(2):509-519.

[6] Thaci D et al. Presented at the 28th European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Congress, 9–13 October 2019, Madrid, Spain

[7] Thaci D et al. Presented at the 28th European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Congress, 9–13 October 2019, Madrid, Spain