首款注射式男性避孕藥通過(guò)臨床試驗(yàn)，男性避孕時(shí)代近在眼前了？

印度研究人員宣稱完成了世界首款男性避孕藥的臨床試驗(yàn)。歷史上，避孕的重任主要壓在女性身上，新的突破會(huì)改變?nèi)祟惐茉械母窬謫幔?/p>

撰文/記者 李荔 圖文編輯/丁林

新媒體編輯/陳炫之

采訪專家：

李海松（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院男科主任）

除了避孕套之外，科學(xué)家又找到了一種新的男性避孕方式——印度醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)8月中旬宣稱，該機(jī)構(gòu)已成功完成了世界上首款注射式男性避孕藥RISUG的臨床試驗(yàn)。該藥物避孕成功率為97.3%，有效期為13年。如果該藥最終通過(guò)了印度藥品監(jiān)督管理局（DCGI）審批，就將成為世界首款注射類男性避孕藥物。

▲注射式男性避孕藥RISUG的作用機(jī)制（來(lái)源：bloomberg.com）

其實(shí)，在經(jīng)歷了幾千年漫長(zhǎng)曲折的探索過(guò)程后，現(xiàn)代科學(xué)避孕法才有了如今的模樣。歷史上，人們不斷地發(fā)明出更簡(jiǎn)便、更有效的避孕工具和方法。了解這些來(lái)之不易的人類文明碩果如何產(chǎn)生，或許能讓今天的男性和女性更加理性地共同承擔(dān)避孕責(zé)任。

早期的避孕方法

人類剛剛產(chǎn)生文明時(shí)，主要以狩獵、打漁、采集為生。惡劣的自然環(huán)境和低下的生產(chǎn)力不支持大量人口的存在。當(dāng)時(shí)，人類可能還不懂得性與懷孕之間有什么必然聯(lián)系，一些文明甚至認(rèn)為懷孕和生育，是女性獨(dú)有的"魔法"。

進(jìn)入農(nóng)業(yè)社會(huì)后，人類從"播種-收獲"的生產(chǎn)實(shí)踐中得到啟發(fā)，開(kāi)始認(rèn)識(shí)到男性的精液是懷孕和生育的直接原因，隨后發(fā)展的避孕方法也轉(zhuǎn)而針對(duì)男性。這些方法主要有三類：一是限制性生活頻率，中國(guó)早在春秋時(shí)期就有了"君子之道，五日一御(性生活)"的道德規(guī)范；第二類是射精前中止性交或體外射精，這種避孕辦法，近代之前世界各民族都廣泛采用；第三類是改變性生活方式以防止精液進(jìn)入子宮。顯然，由于不了解懷孕的實(shí)際過(guò)程和準(zhǔn)確生理機(jī)制，上述原始方法的成功率并不高。

根據(jù)古老的莎草紙文獻(xiàn)，古埃及人也用當(dāng)?shù)?quot;土特產(chǎn)"制作出了避孕栓劑：將蜂蜜和阿拉伯膠混合后浸入亞麻團(tuán)，置入女性陰道內(nèi)。這的確有些用處——阿拉伯膠吸水膨脹后能栓塞陰道，蜂蜜經(jīng)微生物發(fā)酵則會(huì)產(chǎn)生大量的乳酸，使精子迅速失活。

而在文化比較發(fā)達(dá)、社會(huì)相對(duì)寬恕避孕的中世紀(jì)阿拉伯地區(qū)和印度，避孕方法發(fā)展到了世界的前列。近一千年前，他們就已采用沖洗陰道、用海綿一類物品堵塞子宮口、包裹陰莖等方法來(lái)避孕。這也是最早得到廣泛采納的男性避孕方案之一。

此外，印度還出現(xiàn)了結(jié)扎輸精管的嘗試。當(dāng)?shù)卣撌霰茉性砗头椒ǖ尼t(yī)學(xué)著作也有很多，成為近代初期歐洲人的啟蒙讀物和教科書(shū)。

避孕套的發(fā)明與普及

避孕套是如今最普及和深入人心的避孕措施之一了。1564年，意大利人法羅比烏斯發(fā)表著作，提出了避孕套的最初設(shè)想。不過(guò)，當(dāng)時(shí)還沒(méi)有與之匹配的制作工藝（于是他又建議把男性包皮拉長(zhǎng)后捆扎綁住，以阻止精液流出）。

17世紀(jì)后期，英國(guó)出現(xiàn)了早期的避孕套，它們通常是用綿羊的腸子或魚(yú)皮制作的。

▲以動(dòng)物腸制作的避孕套（來(lái)源：esquire.com）

在當(dāng)時(shí)的英國(guó)社會(huì)，基督教傳統(tǒng)觀念和法規(guī)仍占統(tǒng)治地位，避孕屬于重罪。因此，人們發(fā)明和使用避孕套不是為了避孕，而是為了防止傳染梅毒等性病。當(dāng)時(shí)，避孕套只能在風(fēng)月場(chǎng)所出售，藥劑師、藥商也只能把避孕套賣給患梅毒或未來(lái)有可能感染上梅毒的人，例如駐外使節(jié)或商人、出海船員、來(lái)訪的外國(guó)人等。

17世紀(jì)~18世紀(jì)中期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了卵子及懷孕的生理過(guò)程，避孕方法也隨之開(kāi)始了近代第一次大進(jìn)步。避孕套開(kāi)始普遍用于避孕。

1839年，橡膠硫化技術(shù)被發(fā)明出來(lái)后，橡膠避孕套在1855年橫空出世了。它們輕薄結(jié)實(shí)、規(guī)格劃一、性質(zhì)穩(wěn)定、物美價(jià)廉，迅速在世界范圍內(nèi)流行起來(lái)。1919年，天然乳膠避孕套以及配套的自動(dòng)生產(chǎn)線出現(xiàn)，使得避孕套的價(jià)格大大降低，越來(lái)越普及。避孕套成為防范艾滋病傳播的重要手段，在公共衛(wèi)生領(lǐng)域發(fā)揮了舉足輕重的作用，也漸漸成為人們?nèi)粘Ｓ闷分胁豢扇鄙俚囊徊糠帧?/p>

最近幾年，由于技術(shù)的改進(jìn)，避孕套的厚度已經(jīng)大大降低。不僅如此，避孕套生產(chǎn)商也開(kāi)始意識(shí)到，同一種尺寸的避孕套不能滿足不同顧客的需求，所以才有了今天不同形狀、不同寬度和長(zhǎng)度，不同色彩的避孕套。

女性避孕藥問(wèn)世60年，男性避孕藥杳無(wú)音訊

1951年，斯坦福大學(xué)榮譽(yù)化學(xué)教授卡爾·杰拉西在墨西哥城合成出了最早避孕藥的關(guān)鍵要素——炔諾酮，他也因此貢獻(xiàn)被稱作"避孕藥之父"。

避孕藥開(kāi)發(fā)者的初衷，是推出一種控制生育的藥。然而，出于當(dāng)時(shí)道德上的制約，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）在1957年批準(zhǔn)這種藥（商品名Enovid）時(shí)，只將其列為治療"嚴(yán)重月經(jīng)問(wèn)題"的藥物來(lái)投放市場(chǎng)，并警告人們：該藥物可能有阻止懷孕的副作用。

到了1960年6月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Enovid作為避孕藥。除了避孕之外，該藥物還能用于輔助治療或緩解多種其他疾病，如多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、貧血、粉刺等。20世紀(jì)80年代末，Enovid作為第一代避孕藥的代表藥物退出了市場(chǎng)。

▲上世紀(jì)60年代初的Enovid藥瓶（來(lái)源：time.com）

女性口服避孕藥的誕生，對(duì)人類所產(chǎn)生的影響十分重大和深遠(yuǎn)——它將男女從生育的重?fù)?dān)中解放了出來(lái)。為了將避孕藥和其他藥區(qū)分開(kāi)來(lái)，"藥片"（pill）的第一個(gè)字母大寫(xiě)后（Pill）就變成了避孕藥的專有名稱。

女性口服避孕藥正式上市，到現(xiàn)在已有60年了。在此期間，男性避孕藥一直"悄無(wú)聲息"，這主要是因?yàn)橹圃炷行员茉兴幪y。讓男性避孕的原理很簡(jiǎn)單，即控制精子生成，但實(shí)際操作起來(lái)太困難——既要從源頭短期降低睪丸的精子產(chǎn)量，又要在停止服藥后恢復(fù)精子產(chǎn)量，還要不傷害身體。嚴(yán)苛的要求，使合適的男性避孕藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢。一些試驗(yàn)性的藥物，或多或少都會(huì)導(dǎo)致肝臟損傷，甚至導(dǎo)致男性性功能障礙。這些困難讓制藥公司失去了繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)藥物研發(fā)的動(dòng)力。

至今，男性避孕藥物仍是一項(xiàng)期待已久的創(chuàng)新。找到副作用最小、最有效的化合物是很多科研人員的目標(biāo)。

男性有了避孕新選擇

一直以來(lái)，女性避孕藥引發(fā)經(jīng)期紊亂等問(wèn)題很讓人頭疼。但由于傳統(tǒng)男性避孕方式（安全套、輸精管結(jié)扎等）存在成功率低、并發(fā)癥多、不可逆等問(wèn)題，男性避孕的話題一直處于"常常被提起，卻又被忘記"的尷尬境地。因此，探索可逆、安全、便于使用的男性避孕方式，一直是醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。

自2016年由"國(guó)際男性節(jié)育聯(lián)盟"（ICMC）組織的第一屆男性避孕大會(huì)召開(kāi)以來(lái)，男性避孕方法的需求日益增加。期間，一些有前景的非激素靶標(biāo)已經(jīng)從臨床前轉(zhuǎn)為在體試驗(yàn)，以確定這些新的化學(xué)結(jié)構(gòu)是否能夠選擇性地阻斷雄性生殖系統(tǒng)中的特定靶標(biāo)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院已經(jīng)發(fā)布了新的競(jìng)爭(zhēng)性申請(qǐng)，為男性避孕藥的研究和開(kāi)發(fā)提供資金。今后，各國(guó)政府、衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和全球決策者支持將加速男性避孕研究在全球的進(jìn)展，有利于構(gòu)建健康的"男性避孕時(shí)代"。

遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院張曉偉、楊丹等人曾在《男性避孕方法的研究概況和可行性分析》一文中提到：男性可采用的理想避孕方法，應(yīng)具有高度的有效性、安全性、可逆性，不影響性欲和男性性征等特點(diǎn)。目前男性避孕干擾生殖的環(huán)節(jié)有：抑制精子生成、阻礙精子成熟、干擾精子獲能和受精、阻斷精子運(yùn)輸?shù)龋椒ㄉ习雅荽碳に孛庖咭呙?、外源性睪酮避孕、干擾雌激素受體或附睪特異蛋白從而影響精子成熟等。

▲歷史上人們嘗試的各種男性避孕方案（來(lái)源：cosmopolitan.com）

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院男科主任李海松主任醫(yī)師評(píng)論到，許多男性避孕藥物的主要機(jī)制是讓男性雄激素降到低水平，從而達(dá)到避孕的效果。藥量太小也達(dá)不到避孕的效果，因?yàn)榧词怪挥猩倭烤赢a(chǎn)生，就有可能導(dǎo)致懷孕。但是，如果藥量大了，讓男人變成"太監(jiān)"，這樣的避孕機(jī)制可能也不太可行。這也是幾十年來(lái)，男性口服避孕藥并沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用的真正原因。

科學(xué)家們一直都沒(méi)有停止過(guò)對(duì)男性避孕的研究。2019年3月底，洛杉磯生物醫(yī)學(xué)研究所和華盛頓大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)宣布，第二款男性口服避孕藥通過(guò)Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)在10年內(nèi)能夠上市。這款男性口服避孕藥名為11-β-MNTDC，原理是通過(guò)雄激素和黃體酮的聯(lián)合作用，減少精子的產(chǎn)生，同時(shí)保留性欲；同時(shí)這種口服藥物的避孕效果可逆：一旦男性停止服藥，就能夠慢慢恢復(fù)生育能力。在28天的治療時(shí)間內(nèi)，服用藥物的30名男性志愿者產(chǎn)生精子數(shù)量大大降低，且沒(méi)有任何嚴(yán)重副作用。

最近通過(guò)臨床試驗(yàn)的首款注射式男性避孕藥RISUG，實(shí)際上是一種名為"苯乙烯馬來(lái)酸酐"（SMA）的聚合物。該聚合物從上世紀(jì)70年代由印度理工學(xué)院創(chuàng)造之后，已經(jīng)被研究了近40年。研究人員通過(guò)注射的方式，將該聚合物注入男性受試者的輸精管，在這里聚合物能夠直接接觸到精子，并且抑制精子的生成。

在西方國(guó)家，一種藥物從想法到臨床試驗(yàn)，再到貨架上平均要花費(fèi)10~15年。RISUG的開(kāi)發(fā)工作遠(yuǎn)比這個(gè)周期漫長(zhǎng)，現(xiàn)在仍差臨門(mén)一步。今年，男性避孕藥的開(kāi)發(fā)者和潛在需求者，似乎終于要到達(dá)階段性的終點(diǎn)站了——男性避孕藥真的要來(lái)了嗎？

參考資料：

1.潘綏銘.科學(xué)避孕的社會(huì)歷史足跡[J].人口與經(jīng)濟(jì)，1987(03):23-25.

2.賈孟春，谷翊群."第二次巴黎宣言"—2018年5月7日男性避孕:向前推進(jìn)[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2018，27(08):815-816.

3.張曉偉，楊丹.男性避孕方法的研究概況和可行性分析[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2014，33(02):97-104.

出品：科普中央廚房

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