因效果過于明顯，這款新藥提前終止了試驗(yàn)

治療房顫需要抗凝，抗凝治療卻又容易帶來(lái)出血的風(fēng)險(xiǎn)；新藥從對(duì)血友病的研究和觀察中獲取靈感，部分解決了這一矛盾。

撰文 | 李長(zhǎng)青（醫(yī)學(xué)博士、旅美執(zhí)業(yè)醫(yī)師）

有朋友推送給我最近一篇關(guān)于新藥進(jìn)展的報(bào)道，主要內(nèi)容是治療房顫的新型抗凝藥物阿貝拉西單抗（Abelacimab）在臨床試驗(yàn)中效果過于明顯而提前終止。這大概是藥物臨床試驗(yàn)所能期待的最好結(jié)果：不僅成功了，而且比預(yù)計(jì)試驗(yàn)所花費(fèi)的時(shí)間和金錢都要少許多。

這項(xiàng)試驗(yàn)是通過對(duì)比阿貝拉西單抗和利伐沙班在房顫患者中的效果，同時(shí)評(píng)估兩者的不良反應(yīng)發(fā)生率。利伐沙班是當(dāng)前治療房顫的標(biāo)準(zhǔn)抗凝藥物之一，而抗凝治療最大的不良反應(yīng)是增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。該試驗(yàn)的中期分析顯示，相比利伐沙班，阿貝拉西單抗在保證抗凝效果的同時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)也大大減少。

要了解這種新藥，我們需要先了解房顫這種疾病。

房顫是怎么發(fā)生的

房顫是心房顫動(dòng)的簡(jiǎn)稱，是一種很常見的心律失常，根據(jù)美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）的統(tǒng)計(jì)，大約有2.7%的美國(guó)成人患有房顫。中國(guó)的統(tǒng)計(jì)各家不一，成人發(fā)病率大致在1-5%之間。

了解房顫先要了解一些心臟搏動(dòng)的常識(shí)。我們都知道心臟分為心房和心室，心房接受靜脈來(lái)的血液，分別通過二尖瓣和三尖瓣將血液輸送入左心室和右心室，后者再將血液輸送到全身及進(jìn)入肺循環(huán)。心臟的運(yùn)動(dòng)方式是搏動(dòng)或者叫做脈動(dòng)。我們經(jīng)常能感受到的脈搏就是從左心室傳導(dǎo)到橈動(dòng)脈的搏動(dòng)。

不僅心室的運(yùn)動(dòng)是搏動(dòng)，心房也是不停搏動(dòng)的。左右心房通常比相關(guān)的心室提前搏動(dòng)0.1秒。這是因?yàn)樾姆刻幱谛募〔珓?dòng)電信號(hào)傳導(dǎo)的上游。心臟搏動(dòng)信號(hào)的起點(diǎn)是竇房結(jié)，竇房結(jié)規(guī)律地發(fā)送電信號(hào)，傳導(dǎo)到心房產(chǎn)生心房搏動(dòng)，繼而到達(dá)房室結(jié)，然后通過左右兩條通路分別傳導(dǎo)到心室，產(chǎn)生心室搏動(dòng)。

而一些心臟疾病、藥物、酒精及全身性病變會(huì)將這種規(guī)律被打亂，心房不再呈現(xiàn)規(guī)律的搏動(dòng)或脈動(dòng)，而是不規(guī)律地顫動(dòng)。在心房影響下，心室搏動(dòng)也變得不規(guī)律，表現(xiàn)為強(qiáng)弱不一、快慢不一。這種心跳太有特點(diǎn)，屬于少數(shù)真正能夠通過把脈正確診斷的心臟疾病。

治療房顫為什么要抗凝

房顫如果引起心臟跳動(dòng)過快，每分鐘達(dá)到120次以上，或者產(chǎn)生明顯癥狀，比如心悸、呼吸困難，就需要盡快控制心率，否則會(huì)導(dǎo)致心衰。在心率控制以后，就需要考慮抗凝治療。

與心室心肌不同，心房的收縮力本就不強(qiáng)，在房顫狀態(tài)下更難產(chǎn)生有效的動(dòng)力推動(dòng)血液流動(dòng)。不規(guī)則的跳動(dòng)也讓血液湍流增加。在心房?jī)?nèi)的一些特殊角落，比如心耳部位，血液流速更慢，形成不流動(dòng)的“死血”。當(dāng)血液流速減慢時(shí)，就會(huì)局部激活血液的凝血系統(tǒng)。血小板和血液內(nèi)的凝血因子通過瀑布式的反應(yīng)形成血栓。血栓從心房脫落形成栓子，會(huì)隨著血液流到全身各處，阻塞局部的血管，形成梗死，又叫栓塞?？梢砸鸬牟l(fā)癥包括中風(fēng)、脾栓塞、腎栓塞、腸缺血等。根據(jù)不同的研究結(jié)果，大約15-20%的中風(fēng)是由于房顫所致。

血栓和栓塞的形成是因?yàn)槟到y(tǒng)被激活，所以抗凝治療的目的就是抑制凝血因子，讓血栓無(wú)法形成，從而降低栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

不同的房顫患者發(fā)生中風(fēng)等意外的風(fēng)險(xiǎn)不一，目前國(guó)際上通用CHA2DS2-VASc評(píng)分作為抗凝治療的依據(jù)，這個(gè)字符串代表了8項(xiàng)危險(xiǎn)因素，其意義分別是：

C - Congestive Heart Failure (充血性心力衰竭)：如果患者有充血性心力衰竭，得1分。

H - Hypertension (高血壓)：如果患者有高血壓，得1分。

A2 - Age ≥75 years (年齡≥75歲)：如果患者年齡大于或等于75歲，得2分。

D - Diabetes Mellitus (糖尿病)：如果患者有糖尿病，得1分。

S2 - Prior Stroke or TIA (既往中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作)：如果患者有中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的歷史，得2分。

V - Vascular Disease (血管疾病)：如果患者有既往的心臟血管疾?。ㄈ缧募」Ｋ?、外周動(dòng)脈疾病等）或主動(dòng)脈瓣疾病，得1分。

A - Age 65-74 years (年齡65-74歲)：如果患者年齡在65到74歲之間，得1分。

Sc - Sex Category (性別)：如果患者是女性，得1分。

得分越高，意味著房顫合并中風(fēng)等意外的風(fēng)險(xiǎn)越大，醫(yī)生就越會(huì)傾向于推薦抗凝治療。

抗凝的原理和副作用

抗凝治療有很多種，都建立在對(duì)凝血反應(yīng)的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上。與凝血相關(guān)的因子以羅馬數(shù)字代表，不同的抗凝藥物往往針對(duì)某一個(gè)或多個(gè)凝血因子。

我們?nèi)梭w有這么多凝血因子，不是為了添亂制造血栓的，而是有著重要的生理功能，最重要的功能就是止血，因此抗凝治療的主要不良反應(yīng)就是出血。最常見的有消化道出血，最嚴(yán)重的當(dāng)屬顱內(nèi)出血。

與CHA2DS2-VASc相對(duì)應(yīng)的是，國(guó)際上一般使用HAS-BLED評(píng)分來(lái)預(yù)測(cè)抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分內(nèi)容包括：

H（Hypertension，高血壓）：如果患者有高血壓，得1分。

A（Abnormal Renal/Liver Function，腎功能或肝功能異常）：如果患者有腎功能或肝功能異常，得1分。

S（Stroke，中風(fēng)史）：如果患者有中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的歷史，得1分。

B（Bleeding History，出血史）：如果患者有出血傾向或出血史，得1分。

L（Labile International Normalized Ratio，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值不穩(wěn)定）：如果患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR，這是一個(gè)反映患者凝血功能的指標(biāo)，數(shù)值越高，凝血所需時(shí)間越長(zhǎng)）不穩(wěn)定，得1分。

E（Elderly，高齡）：如果患者年齡大于或等于65歲，得1分。

D（Drugs/Alcohol Concomitantly，與藥物或酒精一起使用）：如果患者抗凝治療與其它抗凝藥物或酒精同時(shí)使用，得1分。

和前面的CHA2DS2-VASc評(píng)分相對(duì)比就會(huì)發(fā)現(xiàn)，有一些因素同時(shí)是血栓栓塞和出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素，比如高齡、高血壓。臨床上兩個(gè)評(píng)分得出的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)幾乎一樣的情況并不罕見，這時(shí)對(duì)患者和醫(yī)生來(lái)說都面臨艱難的選擇。

理想的抗凝治療

毫無(wú)疑問，理想的抗凝藥應(yīng)該既抗凝又不影響止血。利伐沙班是相對(duì)比較新的口服抗凝藥，相比肝素、華法林等更傳統(tǒng)的抗凝藥有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，比如它不需要定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，使用更加方便。但它仍然會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，甚至與另一些新型口服抗凝藥，比如阿哌沙班相比，利伐沙班出血的風(fēng)險(xiǎn)還更高，只不過利伐沙班一天只需要服用一次，這個(gè)優(yōu)勢(shì)對(duì)于需要長(zhǎng)久服用、依從性對(duì)效果至關(guān)重要的藥物來(lái)說不容忽視。

作為常規(guī)治療的利伐沙班的作用位點(diǎn)是凝血因子X，而本文開頭提到的試驗(yàn)新藥阿貝拉西單抗，則是針對(duì)凝血因子XI。

這個(gè)藥物的研發(fā)靈感來(lái)自臨床上對(duì)血友病人的觀察。血友病是因?yàn)檠褐腥狈δ撤N凝血因子而導(dǎo)致的出血性疾病。按照缺乏因子的種類分為A、B和C三型，前兩者分別是因?yàn)槟蜃覸III和IX缺乏，第三種血友病C則是因?yàn)槟蜃覺I缺乏。臨床上發(fā)現(xiàn)，血友病C患者出血傾向比較輕，而同時(shí)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)卻比一般人低。于是人們想到凝血因子XI可能主要參與血栓的形成，但對(duì)于止血作用不大。人工抑制凝血因子XI就成了一個(gè)理想的抗凝治療。目前針對(duì)因子XI的藥物有抗體、小分子藥物、反義寡核苷酸等多種途徑，阿貝拉西單抗是抗體中的一種。早在2021年8月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的報(bào)道中，阿貝拉西單抗就顯示可以降低膝關(guān)節(jié)置換患者80%的靜脈血栓栓塞。

經(jīng)過前期的動(dòng)物和2a期臨床試驗(yàn)探索，多中心、隨機(jī)對(duì)照的2b期試驗(yàn)正式啟動(dòng)。阿貝拉西單抗只需要一個(gè)月皮下注射一次，與口服藥利伐沙班無(wú)法做雙盲對(duì)比，不過試驗(yàn)者設(shè)立了阿貝拉西單抗90mg和150mg兩個(gè)試驗(yàn)組，在這兩個(gè)試驗(yàn)組之間實(shí)行了雙盲。

為何試驗(yàn)提前終止

那么，進(jìn)行得好好的試驗(yàn)怎么說停就停不再繼續(xù)了呢？

這里牽涉到臨床試藥中需要堅(jiān)持的前提之一，clinical equipoise，中文可以譯成臨床均勢(shì)或臨床平衡。其意思就是在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的時(shí)候，設(shè)計(jì)者對(duì)參予比對(duì)的兩種或多種療法，確實(shí)不知道哪一個(gè)效果更好。這樣的話，使用隨機(jī)方式把參與試驗(yàn)的病人分進(jìn)各個(gè)治療組的時(shí)候，大家可能得到的益處和面臨的風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)會(huì)都是均等的，反映了臨床研究中尊重、受益、和公正的三大原則。

對(duì)于以患者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)，還要確?；颊叩玫角‘?dāng)?shù)闹委?。除非是?duì)一些當(dāng)前共識(shí)認(rèn)為沒有有效治療的情況，盡量不用安慰劑對(duì)照。目前常見的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是和一種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)并廣泛應(yīng)用、但存在這樣那樣缺陷的藥物做對(duì)比，就像本文所說的這個(gè)試驗(yàn)一樣。

因?yàn)榕R床均勢(shì)被打破而叫停的試驗(yàn)曾經(jīng)多次發(fā)生，大部分不是什么好事，比如招募不到患者，效果不明顯，不良反應(yīng)過多，試驗(yàn)方資金不足等。如前所述，因?yàn)樵囼?yàn)效果太好而提前終止是所有人最希望看到的。

為了盡量提高試驗(yàn)參與者的收益并減少風(fēng)險(xiǎn)，很多臨床試驗(yàn)會(huì)委托獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)分析，當(dāng)委員會(huì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)前的數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠給出結(jié)論的時(shí)候，試驗(yàn)就可以提前終止了——因?yàn)閰⑴c比對(duì)療法的臨床均勢(shì)已經(jīng)被現(xiàn)有數(shù)據(jù)打破，繼續(xù)進(jìn)行的話，違反了臨床均勢(shì)假設(shè)，對(duì)新征招的以及繼續(xù)參與試驗(yàn)的病人來(lái)說，被分配進(jìn)療效低的治療組的病人顯然面臨不公平的待遇。這次試驗(yàn)的提前終止，就是分析發(fā)現(xiàn)使用阿貝拉西單抗的患者出血事件大大低于使用利伐沙班的患者，那些正在使用利伐沙班的患者就應(yīng)該被告知，并提供改用阿貝拉西單抗的機(jī)會(huì)。

既然試驗(yàn)數(shù)據(jù)這么樂觀，是否就確定新藥會(huì)取代當(dāng)前常用的很多抗凝藥物了？未必。這首先要看藥廠是否向FDA提交基于II期臨床的新藥申請(qǐng)，以及FDA的決定。即便真的批準(zhǔn)了，也不太可能完全取代已有的藥物。就像華法林這樣傳統(tǒng)的抗凝藥，盡管出血風(fēng)險(xiǎn)大，個(gè)體差異也大，需要頻繁抽血，但因?yàn)槠鋬r(jià)格低廉，也依然在用。最可能的情況是，先通過對(duì)有較高出血風(fēng)險(xiǎn)患者（比如那些有過消化道出血病史的患者）的使用指征。

對(duì)房顫患者抗凝治療的探索，可以看作是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“治未病”的典型之一?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)（出血和凝血的病理生理學(xué)）依然是探索的前提，臨床醫(yī)學(xué)（血友病患者的不同臨床表現(xiàn)）提供新思路，循證醫(yī)學(xué)提供解決問題的工具（發(fā)現(xiàn)亟待解決的問題，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和解讀），醫(yī)學(xué)倫理學(xué)則貫穿始終（患者為中心，受益最大化和風(fēng)險(xiǎn)最小化）。

健康問題如此復(fù)雜和重大，無(wú)疑值得如此嚴(yán)肅地探索。

本文受科普中國(guó)·星空計(jì)劃項(xiàng)目扶持

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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