10月2日，歐洲中部時間11時45分（北京時間17時45分），諾貝爾獎委員會宣布，將2023年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予Katalin Karikó和Drew Weissman，以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)促使開發(fā)出有效的mRNA疫苗來對抗COVID-19。
Drew Weissman 和Katalin Karikó 20 多年前就在賓夕法尼亞大學合作研究 mRNA 作為一種潛在的治療方法。2005年，他們發(fā)表了具有里程碑意義的研究，該研究揭示了如何改變 mRNA 以便在治療上使用它，并開發(fā)了一種有效的策略，允許 mRNA 被輸送到體內(nèi)以到達正確的目標。Pieter Cullis 則因開發(fā)可電離陽離子脂質而聞名，對于 mRNA 疫苗的功能至關重要。在他們發(fā)現(xiàn)之前，為預防傳染病而開發(fā)的 mRNA 疫苗并不能有效、安全地刺激動物模型中的保護性免疫系統(tǒng)反應。2005 年的研究和隨后的發(fā)現(xiàn)促使了動物和人體試驗的成功，輝瑞/BioNTech 和 Moderna 都獲得了賓夕法尼亞大學技術的許可，該技術用于疫苗。輝瑞-BioNTech 疫苗正在全球 126 個國家部署，其中 71 個國家正在使用 Moderna 疫苗（很遺憾不包含中國大陸）。
據(jù)此前諾貝爾獎官網(wǎng)消息，2023年每項諾貝爾獎的獎金將增加100萬瑞典克朗，達到1100萬瑞典克朗（約合730萬人民幣）。外界猜測原因是今年以來瑞典克朗相對于其他主要貨幣都出現(xiàn)了不小的貶值。這也不是諾獎第一次提高獎金金額。
下文為《返樸》去年刊發(fā)過的有關mRNA技術的介紹。
編譯 | 汪汪
來自病毒的啟示
對人類而言，病毒在很多層面上一直扮演著敵人的角色，但從敵人身上學習乃是人類十分擅長的事情，對病毒這個敵人也是如此。
當病毒侵入人體時，它可以挾持人類的細胞為它工作，生產(chǎn)它需要的遺傳物質及外衣，繼而產(chǎn)生更多的病毒。這一招很陰險，也很奏效，作為細胞的入侵者，它們可以利用人體細胞來快速積累自身實力，然后對免疫系統(tǒng)發(fā)起攻擊。
搞清楚這一點之后，科學家們開始思考，如果病毒可以將我們的細胞變成它的蛋白質加工廠，那為什么人類不可以使用同樣的策略來制造蛋白質呢？
事實證明，我們也可以。這個富有遠見的設想被提出后，科學家們經(jīng)過數(shù)十載的研究，最終在新冠疫情來臨時成功將設想化為現(xiàn)實——Pfizer/BioNtech疫苗（輝瑞疫苗）以及其他的新型新冠疫苗正是模仿了病毒的這一特點：它們使用mRNA（message RNA，信使RNA）去指示我們的細胞產(chǎn)生可被免疫系統(tǒng)識別的蛋白質片段，從而使免疫系統(tǒng)學會識別入侵者并產(chǎn)生免疫力。
這項技術的快速發(fā)展得益于新冠疫情大流行：疫情迅速擴散，引發(fā)對疫苗的迫切需求，促使新型疫苗研發(fā)一再加速。人們見證了mRNA疫苗研發(fā)速度快、成本低的潛在優(yōu)勢。加拿大不列顛哥倫比亞大學（University of British Columbia）的生物學教授Pieter Cullis是這樣描述的：“新冠疫苗的迅速發(fā)展為我們揭示了人類研發(fā)新藥的速度可以達到什么程度，mRNA疫苗從誕生到投入使用甚至只花費了三個月的時間?！盵1]
新冠疫苗僅僅是一個開始，如果我們能采用這種方式去招募我們的身體——就像征兵——主動對疾病發(fā)起反擊，那么，小到細菌感染，大到自身免疫疾病，甚至是難以攻克的遺傳疾病和癌癥，都逃不過這款武器的反擊。Cullis形容“這是一場藥物形式的革命，它的發(fā)展速度和檢測速度都非?？臁?。雖然我們才剛剛站在起點上，類似于mRNA疫苗這樣的突破才剛剛出現(xiàn)，但毫不夸張地說，mRNA技術必定會改變?nèi)祟惻c疾病抗戰(zhàn)的局面。
近代以來，醫(yī)學一直在進步，但能稱之為“突破”的進展則少之又少，mRNA疫苗可以算其中之一。為何科學家對mRNA技術及相關療法展示出的潛力如此興奮？這需要從疫苗的歷史講起。
從活病毒到說明書
早期的疫苗一般由“活”病毒組成，這些病毒通常帶有令它們毒性減弱的突變，使它們的危險性低于野生病毒，同時又能夠讓人體產(chǎn)生免疫反應?；钜呙绶浅Ｓ行?，曾一度讓人類免于大規(guī)模的災害，例如我們熟知的早期天花疫苗和狂犬疫苗。
但活疫苗也有缺點：首先，制造十分困難，因為病毒只能由活細胞產(chǎn)生；其次，減毒版的完整病毒也依然具有威脅性，可能會傷害那些免疫力較弱的人；最關鍵的是，用于制造活疫苗的病毒有變異的可能，這使得它們危險性倍增，就像脊髓灰質炎的減毒活疫苗口服后，病毒在接種者體內(nèi)可能會發(fā)生回復突變，恢復神經(jīng)毒性，在排出后反而會導致病毒擴散，造成嚴重后果（詳見《中年失業(yè)、患癌，她用四十年逆襲拯救全人類，還培養(yǎng)了一個奧運冠軍》）。
因此，隨著科學的進步，很多現(xiàn)代疫苗放棄了早期使用的“活病毒”，開始采用滅活病毒來生產(chǎn)疫苗?，F(xiàn)在，不少亞單位疫苗甚至不需要使用完整的病毒（無論死活），只需采用可以被免疫系統(tǒng)識別的病毒片段，比如蛋白質或者多糖等，就能起到免疫的作用。但生產(chǎn)這樣的疫苗依然十分困難，因為任何基于蛋白質的藥物都受限于一點：它們必須在活細胞中生產(chǎn)。傳統(tǒng)的疫苗開發(fā)被這一點縛住了手腳，從為初始測試準備劑量到后期大規(guī)模生產(chǎn)，每個階段都需要解決產(chǎn)能問題。如果候選疫苗效果不佳，也很難調整它的生產(chǎn)路線。
不過，就在幾十年前，生物學家們借鑒病毒的繁殖模式，悟到了一條潛在的捷徑：與其向體內(nèi)注射病毒或病毒的部分蛋白，不如向我們的身體提供制造病毒蛋白的基因配方，讓身體自己制造這些抗原。我們的身體是天然的蛋白質加工工廠，但通常只會按照特定的模板生產(chǎn)人體所需的蛋白質，這些蛋白質配方一般永久存儲在我們的細胞核DNA中。當細胞需要制造蛋白質時，會以mRNA的形式制造RNA副本。這些mRNA將指令傳遞給細胞的蛋白質制造工廠——核糖體，這個過程將會持續(xù)幾小時或幾天，直到mRNA分解，蛋白質生產(chǎn)停止。
mRNA技術的發(fā)展
1990年，生物學家利用小鼠實驗證明，將編碼蛋白質的DNA或mRNA添加到活細胞中，可以讓小鼠大量生產(chǎn)這種蛋白質。這個發(fā)現(xiàn)令人雀躍，因為比起生產(chǎn)蛋白質，在實驗室中生產(chǎn) DNA 和 RNA要容易得多[2]。這個實驗為我們證明了“捷徑”的可行性：如果我們能準確解析引發(fā)免疫反應的蛋白質所對應的mRNA序列，那我們就能夠以非常快的速度制造出原型疫苗。而且在制造這種疫苗的過程中不需要依賴任何生物過程，因此生產(chǎn)速度比之傳統(tǒng)疫苗將大大提升。
但理論和實踐之間永遠都存在著距離。摸清了原理，又如何將這種“捷徑”落到實處？科學家們遇到的第一個障礙就是人體對外源RNA的防御措施。由于很多病毒和寄生蟲都會使用RNA來挾持細胞、以生產(chǎn)它們繁殖所需的營養(yǎng)物質，所以人體不可能毫無應對措施——在我們的血液、汗水和眼淚中存在著一種叫做“RNA 酶”的物質，這種酶可以迅速分解細胞外發(fā)現(xiàn)的任何 RNA。即使外源RNA突破了這道防線，成功侵入細胞，它們還是會觸發(fā)一系列來自細胞的防御反應。不列顛哥倫比亞大學的生物工程專家Anna Blakney 這樣形容：“在不斷的進化中，人類的身體已經(jīng)學會使用各種手段來檢測和防御 RNA 病毒。”[1]
也許有人會問，疫苗不正是需要引發(fā)人體的免疫反應嗎？確實，疫苗需要拉響免疫系統(tǒng)的警鐘，令其對病毒采取措施。但如果人體對引入的 RNA的反應如此強烈，以至于它們還未來得及表達所需的蛋白質就被破壞了，那我們想要得到的抵御病毒的免疫反應也就無從說起了。因此，之前大多數(shù)生物學家都對 mRNA 疫苗技術持消極態(tài)度，更多研究人員將目光集中在基于DNA的疫苗研發(fā)上。但到目前為止，DNA 疫苗的各項試驗都令人失望，并沒有疫苗可以引發(fā)強烈的免疫反應。
mRNA技術后期的高歌猛進得益于兩個關鍵突破，第一個出現(xiàn)在2005年，賓夕法尼亞大學的Katalin Karikó和Drew Weissman成功對mRNA進行化學修飾，使其可以躲避細胞內(nèi)的免疫檢測。由于被細胞防御機制破壞的mRNA數(shù)目大大減少，蛋白質產(chǎn)量增加了近1000倍[3]。（詳見《中年失業(yè)、患癌，她用四十年逆襲拯救全人類，還培養(yǎng)了一個奧運冠軍》）
第二個是包裝技術的突破。研究人員成功地將mRNA包裝在脂質納米顆粒中，以保護它們免受血液中的RNA酶的分解，并將它們遞送入細胞內(nèi)[4]。這種方法必須克服一個巨大的挑戰(zhàn)：RNA帶負電荷，因此只會與帶正電荷的脂質結合，但帶正電荷的脂質是有毒的，它們傾向于將細胞撕裂?？茖W家們巧妙地解決了這個難題：他們開發(fā)了一種初始帶正電荷的脂質，可以成功封裝 RNA，等這種脂質進入體內(nèi)后，會失去正電荷，從而失去毒性。經(jīng)過多年的逐步完善，直到 2010 年代，一款名為 patisiran 的藥物使用這種關鍵技術，在人體試驗中證明了這項技術是對人體是安全的，為 mRNA 疫苗的快速研發(fā)和使用鋪平了道路[5]。
在這兩個關鍵突破出現(xiàn)后，mRNA技術的前景開始變得清晰而喜人。2013年3月， H7N9禽流感在中國暴發(fā)，約有100人感染。病毒的基因序列發(fā)布到網(wǎng)上后，諾華制藥的一個團隊在短短八天內(nèi)就從頭研制出了一種mRNA候選疫苗。幾周內(nèi)，候選疫苗就在小鼠身上被證明可以產(chǎn)生良好的效果[6]。相比于傳統(tǒng)疫苗一年或更長的研發(fā)時間，mRNA疫苗的研發(fā)速度創(chuàng)造了驚人的歷史記錄。但因為H7N9疫情很快結束，這項工作沒有繼續(xù)下去。此后，由于新技術的前景和利潤存在很大的未知性，大型制藥公司都放棄了繼續(xù)跟進，將機會留給了 BioNTech 和 Moderna 等較小的公司。
在2020年全球新冠病毒大流行之前，許多mRNA 療法就已經(jīng)在試驗中了。這些小型試驗主要是通過誘導免疫系統(tǒng)靶向腫瘤中的突變蛋白來治療癌癥，但還沒有一種療法被批準用于人類。新冠疫情全球暴發(fā)后，mRNA技術恰逢其會，市場的迫切需求大大推動了它的研發(fā)速度。它也沒有辜負人們的期待——2020年8 月，輝瑞和BioNTech 聯(lián)合研制的疫苗BNT162b2成為第一個獲得FDA全面批準的mRNA 疫苗。
mRNA技術的可行性在疫情中得到充分證明后，獲得了眾多投資者的青睞。Cullis說：“這像是一場淘金熱……mRNA技術顯然有廣闊的應用前景，你可以表達任何你想要的蛋白質?！?/p>
低價才是王道
近些年來，隨著技術的發(fā)展，制藥格局發(fā)生了改變，一些基于蛋白質的大分子藥物紛紛獲批上市，它們比傳統(tǒng)的小分子藥物靶向性更強，治療效果也更好。在這些大分子藥物中，大部分是經(jīng)過精確設計以對抗特定疾病的抗體?？贵w正是一類特殊的蛋白質大分子，是人體免疫系統(tǒng)針對引起疾病的入侵者（例如抗原）而產(chǎn)生的一類具有保護作用的蛋白質。經(jīng)過科學家們設計加工的抗體可用于多種目的：除了常常提到的治療癌癥之外，它們還可以幫助治療自身免疫性疾病，一系列傳染性疾病，甚至是難纏的偏頭痛。
這些經(jīng)過精心設計的藥物一般都具有很好的療效，但也有著顯而易見的缺點：它們的生產(chǎn)困難且耗時，因此成本高得令人難以置信。對于一些需要長期定期注射抗體的患者來說，這將是一筆難以承受的巨款。例如，一種致命腎臟疾病aHUS （Atypical hemolytic uremic syndrome）可以用一種名為 eculizumab 的抗體藥物進行治療，但那是世界上最昂貴的藥物之一，患者每年需花費約300,000英鎊（約合243萬元人民幣）文[7]。
為什么會如此昂貴？如果我們了解在工廠中制造蛋白質有多困難，也許就能理解了。我們知道，蛋白質的功能不光取決于氨基酸的精確排列，也取決于它們折疊形成的三維結構，而這種折疊的每一步都只能發(fā)生在活細胞中。這意味著，不僅是在制造過程需要精確產(chǎn)生這種三維結構，在后續(xù)的純化、儲存、運輸過程中都需要去保護這種結構不受破壞，并且所有這些步驟都必須針對每種不同的蛋白質進行定制。
相較之下，制造mRNA就簡單很多，因為它們編碼的最重要的信息——堿基序列——可以使用化學工藝制造，無需活細胞，而且不同的mRNA可以使用相同的生產(chǎn)過程進行制造。如果我們可以使用mRNA 技術將藥物制造步驟轉移到我們的身體中，即，讓我們的身體來根據(jù)mRNA的指示主動生產(chǎn)所需的蛋白質（就像mRNA疫苗做的那樣），那產(chǎn)生相同療效所需的成本將會大大壓縮。相較于蛋白質類藥物，這是一個巨大的優(yōu)勢，新療法也會更快、更容易出現(xiàn)。在理想的情況下，我們可以用mRNA藥物治療任何疾病。
不過，在實際操作上，mRNA藥物和mRNA疫苗還是有區(qū)別的：前者讓身體直接生產(chǎn)大量的抗體，后者是通過注入病毒的mRNA來誘導人體產(chǎn)生抗體。疫苗發(fā)揮作用只需要極少量的病毒蛋白，而且因為外來蛋白會引發(fā)炎癥，所以病毒蛋白的生產(chǎn)必須限制在身體的一小部分，比如像疫苗注射一般會選擇上臂肌肉。而如果想要人體生產(chǎn)大量抗體的話，需要將大量的mRNA注入血液中。它們幾乎全部被肝細胞吸收，從而產(chǎn)生特定的蛋白質（抗體），并將其釋放到血液中。從本質上講，這個過程將肝臟變成了一個生物反應器，用于生產(chǎn)各種蛋白質藥物[8]。
這一設想直到 2017 年才得到驗證。賓夕法尼亞大學的微生物學教授Norbert Pardi 在小鼠身上證明，這種設想是可能成真的[9]。這也意味著此類 mRNA 療法仍處于早期階段。在眾多積極研發(fā)mRNA療法的公司中，Moderna 走得相當靠前，2019 年，該公司首次報告了可以在人體內(nèi)直接編碼抗體的mRNA陽性實驗結果，該療法針對基孔肯雅病毒（chikungunya virus）抗體直接進行編碼[10]。
可以預見的是，mRNA技術不僅僅可以用于生產(chǎn)抗體，還可以生產(chǎn)各種其他蛋白質。2021年8月，Moderna 開始對一款新型mRNA進行實驗，該 mRNA 可以同時編碼兩種信號蛋白，一種用于治療自身免疫性疾病，另一種則通過替換有缺陷的酶來治療遺傳性疾病。如果這類試驗成功，基于mRNA技術的治療方法可能會出現(xiàn)爆炸式增長。這將為患者帶來極大的福音——不僅藥價會變得低廉（相比于蛋白質類藥物），所需劑量也會少于直接注射蛋白質給藥的劑量。另外，單劑量的 mRNA 可以持續(xù)生產(chǎn)蛋白質數(shù)天，我們還可以人工修飾 mRNA，使其發(fā)揮效果的時間更長。
與直接注射抗體相比，用 mRNA生產(chǎn)抗體會有輕微的延遲。一些科學家曾經(jīng)對mRNA療法可能存在的滯后抱有疑慮，但研究發(fā)現(xiàn)，這些微小的滯后可能無關緊要，即使面對中毒等需要緊急治療的情況也是如此。例如，最近在實驗鼠身上進行的一項研究就發(fā)現(xiàn)，面對致命劑量的肉毒桿菌毒素時，注射mRNA與直接注射抗體一樣有效[11]。
未來可期
隨著問題一個個解決，mRNA療法也一步步走進現(xiàn)實，目前亟待解決的是靶向性問題——如果我們能夠設法將藥物遞送到特定的器官或組織，比如大腦或者骨髓，那么mRNA 技術的用途將會更廣。
雖然當下來看，現(xiàn)有的藥物遞送水平已經(jīng)能用、夠用了，比如Moderna 的 AZD8601 已經(jīng)在開展人體試驗，它可以在無法愈合的傷口處或因心臟病發(fā)作而受損的組織中刺激血管生長。但是，許多遺傳疾病是由某些組織中缺乏功能性蛋白質引起的，除非直接注射到該組織，否則很難將mRNA遞送到肝臟以外的其他部位。
對此，科學家們提出了幾種解決方案，其中一種策略是將 mRNA 放入已知以特定細胞類型為目標的病毒空殼內(nèi)，以病毒為載體，將mRNA傳遞到特定的組織中。但是，免疫系統(tǒng)具有記憶性，會攻擊曾經(jīng)出現(xiàn)過的病毒，所以這種方法用過一次，就沒法再用了。2021年8月，有團隊報告，他們成功地基于一種人類蛋白質制造出了可以作為載體的外殼，從而有望解決這個問題[12]。不過Blakney認為，“這不失為一種可行的策略，但還有很多需要完善和檢驗的地方。
用mRNA技術對抗癌癥則是通過一種叫做“癌癥疫苗”（cancer vaccine）的法療來實現(xiàn)的。癌癥疫苗的總體思路是讓一個人的免疫系統(tǒng)可以精準區(qū)分腫瘤細胞和正常細胞，通過將腫瘤抗原以多種形式（如核酸、蛋白多肽等）導入患者體內(nèi)，來刺激患者體內(nèi)自身免疫系統(tǒng)的反應從而對腫瘤細胞進行清除。由于不同癌癥患者的腫瘤細胞突變不同，所以癌癥疫苗一般是個性化定制的，需要對個體的腫瘤細胞進行基因測序以識別靶標，這種靶標通常是腫瘤細胞中出現(xiàn)的突變蛋白。使用mRNA技術來定制癌癥疫苗的一大優(yōu)勢在于: 一旦確定了這些靶標，就可以快速且相對便宜地生產(chǎn)癌癥疫苗，疫苗價格還可能會下降。
不過，癌癥疫苗的難點不在于技術，而在于弄清楚腫瘤細胞的特性。北卡羅來納州杜克大學（Duke University in North Carolina）的 Smita Nair就認為：尋找腫瘤特異性靶點非常具有挑戰(zhàn)性，讓身體主動攻擊腫瘤細胞也不是一件容易的事情，因為腫瘤細胞非常狡猾，它們表面的蛋白質與正常細胞的蛋白質很相似，很難被免疫系統(tǒng)檢測到。針對癌癥的疫苗研發(fā)比傳染病要困難得多，這項工作值得期待，但十分具有挑戰(zhàn)性。
據(jù)統(tǒng)計，目前全球共有六款針對癌癥的 mRNA 療法正在進行 II 期臨床試驗，其中四款是個性化疫苗。2021年，共有71項mRNA 疫苗試驗獲批開展，而 2018 年只有兩項。雖然絕大多數(shù)實驗仍然是針對傳染病的，但人們對mRNA療法還是抱有相當高的期待。
毫無疑問，mRNA 疫苗和相關療法具有廣闊的前景，但我們?nèi)孕枰３种斏鞯膽B(tài)度。基孔肯雅病毒（chikungunya virus）抗體的實驗仍然是迄今為止唯一一項在人體進行治療性蛋白質產(chǎn)生的實驗，其完整的結果尚未公布，因此我們還不能肯定這種方法是既安全又有效的，我們?nèi)孕枰獙ζ淇赡墚a(chǎn)生的毒性高度關注，并在后期進行毒性測試相關的實驗。
目前其他相關的動物試驗，特別是非人類靈長類動物實驗的結果都是積極的，而且表現(xiàn)出了mRNA療法驚人的潛力。雖然前路充滿挑戰(zhàn)，但如果我們能夠克服剩下的一個個難關，比如前文說到的靶向性和儲存問題（現(xiàn)有的 mRNA 疫苗必須保持冷凍狀態(tài)），我們就可以運用這種從病毒身上學到的策略來治療幾乎所有疾病。
從某種意義上說，mRNA疫苗和療法實際上并沒有太多革命性的東西，因為最終發(fā)揮作用的都是蛋白質，只不過傳統(tǒng)療法是直接將這些蛋白質遞送到人體內(nèi)，而mRNA 疫苗則是利用人體這個天然的蛋白質制造工廠，輸送指令以達成相同的結果。但如果就研發(fā)和生產(chǎn)以及測試的成本和速度來說，mRNA 技術具有徹底的變革性和絕對的優(yōu)勢。在這次新冠疫情中，mRNA疫苗首次推出后不到一年，就已經(jīng)挽救了數(shù)十萬人的生命。因此我們可以毫不夸張地將mRNA疫苗和之后將隨之而來的各種療法稱之為醫(yī)學革命。它的未來以及人類的未來依然充滿希望。
參考文獻
[1] Le Page M. The future of medicine unlocked. New Sci. 2021; 251(3356):38–42. 10.1016/S0262-4079(21)01851-0 PMID:34690400
[2] Schlake T, Thess A, Fotin-Mleczek M, Kallen KJ. Developing mRNA-vaccine technologies. RNA Biol. 2012 Nov;9(11):1319-30. doi: 10.4161/rna.22269. Epub 2012 Oct 12. PMID: 23064118; PMCID: PMC3597572.
[3] Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005 Aug;23(2):165-75. doi: 10.1016/j.immuni.2005.06.008. PMID: 16111635.
[4] Tenchov R, Bird R, Curtze AE, Zhou Q. Lipid Nanoparticles-From Liposomes to mRNA Vaccine Delivery, a Landscape of Research Diversity and Advancement. ACS Nano. 2021 Jun 28. doi: 10.1021/acsnano.1c04996. Epub ahead of print. PMID: 34181394.
[5] Yang J. Patisiran for the treatment of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Feb;12(2):95-99. doi: 10.1080/17512433.2019.1567326. Epub 2019 Jan 18. PMID: 30644768.
[6] Hekele A, Bertholet S, Archer J, Gibson DG, Palladino G, Brito LA, Otten GR, Brazzoli M, Buccato S, Bonci A, Casini D, Maione D, Qi ZQ, Gill JE, Caiazza NC, Urano J, Hubby B, Gao GF, Shu Y, De Gregorio E, Mandl CW, Mason PW, Settembre EC, Ulmer JB, Craig Venter J, Dormitzer PR, Rappuoli R, Geall AJ. Rapidly produced SAM(?) vaccine against H7N9 influenza is immunogenic in mice. Emerg Microbes Infect. 2013 Aug;2(8):e52. doi: 10.1038/emi.2013.54. Epub 2013 Aug 14. PMID: 26038486; PMCID: PMC3821287.
[7] Dhillon S. Eculizumab: A Review in Generalized Myasthenia Gravis. Drugs. 2018 Mar;78(3):367-376. doi: 10.1007/s40265-018-0875-9. Erratum in: Drugs. 2018 Mar 9;: PMID: 29435915; PMCID: PMC5845078.
[8] Van Hoecke L, Roose K. How mRNA therapeutics are entering the monoclonal antibody field. J Transl Med. 2019 Feb 22;17(1):54. doi: 10.1186/s12967-019-1804-8. PMID: 30795778; PMCID: PMC6387507.
[9] Pardi, N., Secreto, A., Shan, X. et al. Administration of nucleoside-modified mRNA encoding broadly neutralizing antibody protects humanized mice from HIV-1 challenge. Nat Commun 8, 14630 (2017). https://doi.org/10.1038/ncomms14630
[10] August A, Attarwala HZ, Himansu S, Kalidindi S, Lu S, Pajon R, Han S, Lecerf JM, Tomassini JE, Hard M, Ptaszek LM, Crowe JE, Zaks T. A phase 1 trial of lipid-encapsulated mRNA encoding a monoclonal antibody with neutralizing activity against Chikungunya virus. Nat Med. 2021 Dec;27(12):2224-2233. doi: 10.1038/s41591-021-01573-6. Epub 2021 Dec 9. Erratum in: Nat Med. 2022 May;28(5):1095-1096. PMID: 34887572; PMCID: PMC8674127.
[11] Schlake T, Thran M, Fiedler K, Heidenreich R, Petsch B, Fotin-Mleczek M. mRNA: A Novel Avenue to Antibody Therapy? Mol Ther. 2019 Apr 10;27(4):773-784. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.03.002. Epub 2019 Mar 6. PMID: 30885573; PMCID: PMC6453519.
[12] https://www.newscientist.com/article/2287676-delivering-mrna-inside-a-human-protein-could-help-treat-many-diseases/
來源：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0262407921018510
出品：科普中國
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