胰島素于1921年被發(fā)現(xiàn)，被視為醫(yī)學(xué)史上最早一批能夠展示現(xiàn)代醫(yī)學(xué)神奇力量的藥物[1]。1922年，該藥被成功用于臨床并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)，其發(fā)現(xiàn)者更是于次年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[2]。1923年，胰島素進(jìn)入中國(guó)并被用于臨床，至今恰有100年的時(shí)間[3]。在這100年中，胰島素在糖尿病治療領(lǐng)域起到了不可替代的作用，改變了許多患者的人生。
在胰島素進(jìn)入中國(guó)之前，北京協(xié)和醫(yī)院首任內(nèi)科主任麥克林（Franklin C. McLean）等學(xué)者曾積極向?qū)W界介紹胰島素的特性與臨床試驗(yàn)的最新信息，并試圖在華生產(chǎn)胰島素，但未見(jiàn)有資料詳述該段歷史[3-4]。值胰島素傳入中國(guó)100年之際，筆者利用館藏檔案、民國(guó)醫(yī)學(xué)雜志、北京協(xié)和醫(yī)院年報(bào)等史料，撰寫(xiě)短文追溯這段鮮為人知的歷史，希望能夠豐富藥學(xué)史、糖尿病史以及北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、醫(yī)院歷史等相關(guān)研究。
作者： 谷曉陽(yáng)
首都醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)人文學(xué)院
北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科對(duì)胰島素的引介與生產(chǎn)動(dòng)議
1 麥克林對(duì)胰島素的首次引介
1922年5月，多倫多大學(xué)胰島素研究團(tuán)隊(duì)在美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)研討會(huì)上報(bào)告了自1921年以來(lái)的全部實(shí)驗(yàn)研究成果，并正式宣布從動(dòng)物胰腺中提取出了胰島素，這意味著長(zhǎng)久以來(lái)被視為“不治之癥”的糖尿病有了全新治療藥物。這一消息馬上獲得了學(xué)術(shù)界的熱烈反響和廣泛關(guān)注[5]。
然而，當(dāng)時(shí)多倫多團(tuán)隊(duì)和參與早期實(shí)驗(yàn)的加拿大醫(yī)生們還不能確定胰島素用于患者時(shí)的注射劑量和藥物反應(yīng)等問(wèn)題。因此，他們決定聯(lián)合北美一些醫(yī)學(xué)專家共同開(kāi)展臨床研究。所有研究者均在各自的醫(yī)療機(jī)構(gòu)獨(dú)立觀察，但會(huì)借助通信、會(huì)議研討等形式了解其他人的研究成果并交換意見(jiàn)[6]。
胰島素臨床試驗(yàn)的首批專家包括著名內(nèi)分泌學(xué)家、梅奧診所的懷爾德（Russell M. Wilder）。懷爾德于1922年11月前往加拿大安大略省參加了胰島素發(fā)現(xiàn)者、多倫多大學(xué)教授麥克勞德（John Macleod）組織的糖尿病臨床專家會(huì)議，與其他研究者展開(kāi)研討[7]。
次年1月末，其團(tuán)隊(duì)完成了“胰島素的臨床觀察”（Clinical observations on insulin）一文。1923年5月，包括懷爾德在內(nèi)的第一批使用胰島素的專家集中在**《代謝研究雜志》（J Metab Res）刊發(fā)了該成果（圖1），此為全球首個(gè)有關(guān)胰島素臨床應(yīng)用的專家意見(jiàn)匯總[8]。
圖1 懷爾德等在J Metab Res 雜志發(fā)表的論文[8]
在總結(jié)研究的同時(shí)，懷爾德把自己和有關(guān)專家使用胰島素的經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)達(dá)給了老朋友、首任北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科主任（當(dāng)時(shí)剛卸任北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院校長(zhǎng)）麥克林。
1923年2月15日，麥克林匯集了其閱讀過(guò)的文獻(xiàn)以及掌握的專家意見(jiàn)，在中華博醫(yī)會(huì)（China Medical Missionary Association）的學(xué)術(shù)會(huì)議上作了題為“糖尿病胰島素療法的現(xiàn)狀”（The present status of insulin therapy in diabetes）的報(bào)告。這是已知的首篇向中國(guó)醫(yī)學(xué)界系統(tǒng)介紹胰島素的報(bào)告，從7個(gè)方面對(duì)糖尿病的胰島素療法進(jìn)行了介紹[9]：
（1）胰島素發(fā)現(xiàn)的歷史回顧；
（2）胰島素的化學(xué)性質(zhì)；
（3）胰島素的生理作用；
（4）胰島素在糖尿病治療中的作用；
（5）胰島素的臨床注意事項(xiàng)（此部分資料來(lái)自懷爾德）；
（6）胰島素的使用指征；
（7）總結(jié)。
可以說(shuō)，該報(bào)告為身在中國(guó)的學(xué)者們帶來(lái)了第一份有關(guān)胰島素的詳細(xì)解讀。
圖2 中華博醫(yī)會(huì)會(huì)刊上刊載的麥克林講稿[9]
2 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科生產(chǎn)、分配胰島素之動(dòng)議
對(duì)于中國(guó)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，他們?cè)诹私庖葝u素的特點(diǎn)之后，還面臨著一個(gè)嚴(yán)峻問(wèn)題——無(wú)藥可用。麥克林顯然也關(guān)注到了此情況，并在報(bào)告的最后一部分談及了由北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科生產(chǎn)、分配胰島素之動(dòng)議。
早在1921年12月，當(dāng)多倫多大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在美國(guó)生理學(xué)年會(huì)上報(bào)告先期研究成果時(shí)，參會(huì)的禮來(lái)公司（Eli Lilly & Co.）研究主管、生化博士克魯斯（George Clowes）就敏銳地察覺(jué)到胰島素作為新藥所蘊(yùn)含的巨大商業(yè)價(jià)值，會(huì)后立即與麥克勞德接洽，表示禮來(lái)公司愿與多倫多大學(xué)合作，促成胰島素商業(yè)生產(chǎn)。但是，麥克勞德團(tuán)隊(duì)并不希望通過(guò)胰島素牟取商業(yè)利益，因此拒絕了禮來(lái)公司的合作要求。
1922年，隨著胰島素臨床試驗(yàn)的逐步開(kāi)展，胰島素需求量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了多倫多大學(xué)以及與其合作的康諾特實(shí)驗(yàn)室（Connaught Laboratories）的穩(wěn)定生產(chǎn)能力，多倫多大學(xué)的科學(xué)家們決定接受禮來(lái)公司的合作邀請(qǐng)，同時(shí)積極采取措施，盡力規(guī)范胰島素的商業(yè)生產(chǎn)。
為管理胰島素的生產(chǎn)技術(shù)傳播、商業(yè)生產(chǎn)許可和專利授權(quán)等問(wèn)題，多倫多大學(xué)專門成立了胰島素委員會(huì)[2]?？紤]到胰島素生產(chǎn)帶來(lái)的巨大商業(yè)利潤(rùn)，大部分參與先期臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)家均贊同由多倫多大學(xué)的胰島素委員會(huì)來(lái)管理專利，以避免不法之徒通過(guò)售賣偽劣的胰島素謀財(cái)害命[7]。
與此同時(shí)，麥克林等也在密切關(guān)注著胰島素的研究發(fā)展動(dòng)向。1922年10月，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院校方致信麥克勞德，聯(lián)系運(yùn)輸胰島素至中國(guó)事宜，麥克勞德將信件轉(zhuǎn)寄給克魯斯，委托禮來(lái)藥廠協(xié)調(diào)此事，并表示：
“我認(rèn)為應(yīng)該運(yùn)輸一些胰島素至中國(guó)，畢竟我們已經(jīng)從藥理學(xué)和臨床上確定了該藥明確有效。來(lái)自北京的報(bào)告能進(jìn)一步讓我們知道胰島素經(jīng)過(guò)航運(yùn)后藥效如何?！?/strong>[10]
可以看出，此時(shí)，麥克勞德也不確定胰島素在遠(yuǎn)途海運(yùn)后是否還能保持藥效。
根據(jù)麥克林的說(shuō)法，禮來(lái)藥廠最初拒絕了協(xié)和醫(yī)學(xué)院的要求：
“考慮到目前胰島素只是穩(wěn)定性不確定的溶液形式，制造商不打算將之運(yùn)到中國(guó)?！?/strong>
遠(yuǎn)洋運(yùn)輸無(wú)望，麥克林進(jìn)一步表達(dá)了北京協(xié)和醫(yī)院想要制備胰島素的意向：
“因此，我們希望自己來(lái)制備胰島素，最初是供我們醫(yī)院使用……最終，除非同時(shí)能有穩(wěn)定的商業(yè)制備（胰島素）來(lái)源，經(jīng)過(guò)專利所有者的同意后，我們希望能遵從美國(guó)采取的分配規(guī)范，為在中國(guó)分配胰島素作準(zhǔn)備。”[9]
1922年12月11日，多倫多大學(xué)胰島素委員會(huì)決定“授權(quán)北京協(xié)和醫(yī)院的麥克林負(fù)責(zé)在中國(guó)制造和分配胰島素”[11]。北京協(xié)和醫(yī)院1923年的年報(bào)中亦記錄了這一事件：
“麥克林醫(yī)生被多倫多胰島素委員會(huì)任命為中國(guó)胰島素分配的監(jiān)管者。參照委員會(huì)的規(guī)則，胰島素只能分配給對(duì)這種糖尿病新療法有充分知識(shí)的人。內(nèi)科準(zhǔn)備為所有申請(qǐng)使用胰島素、又不夠資格且沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生提供培訓(xùn)?！?/strong>[11]
在北京協(xié)和醫(yī)院謀劃生產(chǎn)胰島素之際，在美國(guó)卻發(fā)生了另一件事，最終改變了胰島素委員會(huì)的決策，影響了生產(chǎn)胰島素的進(jìn)程。1922年末至1923年初，禮來(lái)公司完成了重要技術(shù)革新，通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素溶液酸堿度大幅提高了胰島素的穩(wěn)定性和產(chǎn)量。
1923年3月，克魯斯表示：
“禮來(lái)藥廠生產(chǎn)的胰島素已足夠供應(yīng)全球使用”[2]。
很可能正是由于該技術(shù)革新，禮來(lái)公司改變了之前的決議，決定向中國(guó)出口胰島素。
1923年5月，胰島素委員會(huì)明確表示不向中國(guó)授予胰島素專利[12]?？梢?jiàn)，原定的胰島素生產(chǎn)計(jì)劃未能成型。7月，北京協(xié)和醫(yī)院開(kāi)始在臨床使用海運(yùn)來(lái)的胰島素。在病歷首頁(yè)上，書(shū)寫(xiě)病歷的實(shí)習(xí)醫(yī)師、后來(lái)成為著名營(yíng)養(yǎng)學(xué)家的侯祥川鄭重記載道：“這是我院第一例用胰島素治療的糖尿病患者！”[3]
北京協(xié)和醫(yī)院第1例應(yīng)用胰島素患者的出院記錄
北京協(xié)和醫(yī)院第1例應(yīng)用胰島素的患者入院次日病程記錄
胰島素在北京協(xié)和醫(yī)院的臨床應(yīng)用，并非僅由禮來(lái)公司決定將藥物出口至中國(guó)這一個(gè)動(dòng)因促成。早在首次介紹胰島素時(shí)，麥克林即鄭重預(yù)警：目前對(duì)胰島素的化學(xué)性質(zhì)還不夠了解，生產(chǎn)方法未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)化，仍處于試驗(yàn)階段。
在臨床應(yīng)用胰島素時(shí)，醫(yī)生需應(yīng)對(duì)諸多困難，如注射胰島素?zé)o法像自體產(chǎn)生胰島素那樣有精確的調(diào)節(jié)機(jī)制，因此需要醫(yī)生在碳水化合物攝入和胰島素用量之間掌握微妙平衡；胰島素需多次給藥，醫(yī)生需時(shí)刻關(guān)注患者是否出現(xiàn)低血糖反應(yīng)等。理想的辦法是頻繁監(jiān)測(cè)血糖，但對(duì)于居家治療的患者來(lái)說(shuō)，這根本不可能實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)時(shí)具有可操作性的方法只能是
“胰島素在醫(yī)院使用，且醫(yī)院必須有足夠的實(shí)驗(yàn)設(shè)施以及運(yùn)行良好的膳食部門作為后盾；經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，待飲食量和胰島素用量基本確定后，患者學(xué)會(huì)管理自己的飲食時(shí)方可帶藥回家并長(zhǎng)期復(fù)診?！?/strong>[9]
1923年，北京協(xié)和醫(yī)院不僅有海運(yùn)來(lái)的胰島素，還恰好具備了上述條件：在飲食方面，醫(yī)院早在1921年就成立了營(yíng)養(yǎng)部（最初名為膳食部），為糖尿病膳食配置奠定了基礎(chǔ)。
1923年，醫(yī)院安排了兩名糖尿病門診醫(yī)生專門研究、準(zhǔn)備患者的食物[13]。隨著營(yíng)養(yǎng)科配置日益完備，后由其中的“特膳廚房”為糖尿病患者準(zhǔn)備膳食[14-15]。
而在血糖檢測(cè)方面，20 世紀(jì)初，生物化學(xué)逐漸從生理學(xué)中分離出來(lái)，成為獨(dú)立的領(lǐng)域，血液生化檢測(cè)也取得了巨大進(jìn)步。臨床血液生化領(lǐng)域最突出的成就之一，是北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系的吳憲與其在美國(guó)就讀期間的導(dǎo)師、美國(guó)生化學(xué)家福林（Otto Folin）聯(lián)合發(fā)明的經(jīng)典測(cè)血糖法——Folin-Wu法。
【點(diǎn)擊查看鏈接】關(guān)于測(cè)血糖法的十年之爭(zhēng)——藏在“福林-吳憲”法背后的秘史
1920年，吳憲回國(guó)工作后，親自推廣應(yīng)用了這一簡(jiǎn)單、快速的測(cè)血糖方法[16]。臨床血液生化實(shí)驗(yàn)部門和營(yíng)養(yǎng)科的建設(shè)是胰島素在北京協(xié)和醫(yī)院臨床應(yīng)用不可或缺的條件。
3 余論
1923年初，麥克林曾估算在中國(guó)生產(chǎn)胰島素將非常昂貴[9]，生產(chǎn)胰島素只是無(wú)法進(jìn)口胰島素時(shí)的臨時(shí)選擇。一旦質(zhì)量良好的商業(yè)胰島素制劑得以平穩(wěn)運(yùn)達(dá)且能夠滿足臨床使用需求，生產(chǎn)胰島素的緊迫性即不復(fù)存在。
胰島素的來(lái)源問(wèn)題解決后，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科的醫(yī)生們開(kāi)始在臨床實(shí)踐中總結(jié)胰島素用法，中國(guó)人的糖尿病臨床特點(diǎn)和胰島素的藥物特性也被勾勒得日漸清晰[17-18]。
1937年，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科王叔咸發(fā)表了中國(guó)最早、1949年前唯一一項(xiàng)較大病例數(shù)的糖尿病臨床研究——《糖尿?。?47例中國(guó)住院患者分析》，是當(dāng)時(shí)我國(guó)糖尿病研究的集大成之作[19-20]。北京協(xié)和醫(yī)院積累的許多糖尿病診療經(jīng)驗(yàn)，成為中華人民共和國(guó)成立后第一屆“**糖尿病座談會(huì)”**研討的重要基礎(chǔ)[21]，而這些臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，正是以1923年胰島素的引介與生產(chǎn)動(dòng)議為契機(jī)的。
從北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)胰島素的引介以及該藥在醫(yī)院投入臨床使用的短暫歷史中，可以看到一所優(yōu)秀學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的發(fā)展遠(yuǎn)不止追逐前沿?zé)衢T這么簡(jiǎn)單。緊密關(guān)注學(xué)界動(dòng)態(tài)，加強(qiáng)學(xué)術(shù)交流，推進(jìn)基礎(chǔ)、臨床和輔助科室建設(shè)等因素均在我國(guó)糖尿病診療事業(yè)的發(fā)展中不可或缺。
【參考文獻(xiàn)】略
編輯 丨劉洋 趙娜
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2023-11-14
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