專家詳解：丙肝病毒工作憑啥得2020諾獎(jiǎng)？中國(guó)要在2030消除丙肝威脅

這是人類歷史上第一次能夠用藥物來治愈一種慢性病，是一個(gè)非常經(jīng)典的、基礎(chǔ)研究促進(jìn)人類醫(yī)學(xué)發(fā)展，人類用科學(xué)作為武器戰(zhàn)勝疾病的例子。

撰文| 返樸

2020年10月5日，Harvey J. Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice三位科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒而共同獲得2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

三人的工作大致是：Harvey J.Alter發(fā)現(xiàn)了丙型肝炎；Michael Houghton分離出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），使得在分子水平檢測(cè)丙肝病毒成為可能，這使丙肝病毒很快地幾乎從輸血及血制品供應(yīng)中絕跡，避免了大量的丙肝感染。當(dāng)時(shí)，制約丙肝藥物研發(fā)的瓶頸在于丙肝病毒極難在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下進(jìn)行復(fù)制，而Charles Rice找到了丙肝病毒的“共有序列”（consensus sequence），建立了高效的復(fù)制丙肝病毒的細(xì)胞系。

今年諾獎(jiǎng)有兩個(gè)值得注意的變化：一是今年的諾貝爾獎(jiǎng)獎(jiǎng)金相比去年增加了100萬瑞典克朗，達(dá)到1000萬瑞典克朗（約合760萬人民幣）；二是將于12月舉行的傳統(tǒng)的頒獎(jiǎng)典禮和晚宴因新冠疫情被取消，改為線上舉行。

丙肝在中國(guó)根據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）的介紹，丙型病毒性肝炎是以血源性傳播為主的傳染性疾病，感染丙肝病毒（Hepatitis C Virus, HCV）后，慢性化率為55％~85％，一般人群感染20年后肝硬化發(fā)生率為5%~15%，肝硬化患者的HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）年發(fā)生率為2%~4%。

在第69屆世界衛(wèi)生大會(huì)上，世界衛(wèi)生組織確定了“2030年消除病毒性肝炎”的總體目標(biāo)。在2020年7月28日的世界肝炎日，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心黨委書記劉中夫介紹說，丙型病毒性肝炎是一項(xiàng)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅，我國(guó)有超過760萬丙肝患者，若不能得到及時(shí)治療，其中15-30%的患者會(huì)在30年內(nèi)發(fā)展出肝硬化、肝衰竭甚至肝癌等一系列健康問題，嚴(yán)重威脅患者的生命和健康。他表示，隨著直接抗病毒藥（DAAs）的問世，絕大多數(shù)丙肝患者可在3個(gè)月得到治愈。

最近數(shù)年，中國(guó)當(dāng)局密集批準(zhǔn)了多個(gè)丙型肝炎直接抗病毒藥物在國(guó)內(nèi)上市，也有多種直接抗病毒藥物進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，離2030年的總體目標(biāo)又近了一步。

返樸專訪1 專訪清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員 丁強(qiáng)返樸：2020年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了Harvey Alter（美）、Michael Houghton（英）和Chales Rice（美）三位科學(xué)家，表彰他們?cè)诎l(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒上的貢獻(xiàn)。為什么得獎(jiǎng)的是這三位呢？

丁強(qiáng)：第一位獲獎(jiǎng)?wù)逪arvey Alter是第一個(gè)認(rèn)識(shí)這個(gè)疾?。ū透窝祝┑娜恕Ｉ鲜兰o(jì)70年代，他提出這是一種新的肝炎，和之前發(fā)現(xiàn)的甲肝、乙肝不同，是由一種新的病毒導(dǎo)致的。到1989年，Michael Houghton終于發(fā)現(xiàn)了這種病毒，命名為Hepatitis C Virus（簡(jiǎn)稱HCV），即丙型肝炎病毒，這也是人類第一次利用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的病毒。Charles Rice在隨后的幾年中開發(fā)了一系列研究這個(gè)病毒的系統(tǒng)，最終使得科學(xué)家有了工具，來做HCV相關(guān)的基礎(chǔ)科研以及抗HCV藥物篩選，從而令2013年丙肝藥物上市，幾乎能百分之百地治愈這一慢性疾病。丙型肝炎作為一種新的疾病，從被發(fā)現(xiàn)到徹底治愈，差不多40年的時(shí)間，這是人類歷史上第一次能夠用藥物來治愈一個(gè)慢性疾病。

因此我們可以看到，這三位獲獎(jiǎng)人的工作是承前啟后的。

2016年，Ralf Bartenschlager 、Charles Rice和找到治愈丙肝藥物sofosbuvir的科學(xué)家Michael Sofia獲得了拉斯克獎(jiǎng)。但Sofia這次沒有獲得諾獎(jiǎng)，這也體現(xiàn)了諾貝爾獎(jiǎng)對(duì)最原創(chuàng)工作的看重。

返樸：我們知道您在HCV領(lǐng)域工作過很長(zhǎng)時(shí)間，和Rice教授也有交往，能否具體介紹一下他的工作？

丁強(qiáng)：我博士后的導(dǎo)師是普林斯頓大學(xué)Alex Ploss教授，他曾經(jīng)在Rice實(shí)驗(yàn)室工作過。我研究生階段便從事HCV病毒學(xué)研究，因此和Charlie在多次會(huì)議中有接觸，也和Charlie實(shí)驗(yàn)室很多人是好朋友。

Charlie在加州理工學(xué)院做研究生的時(shí)候就開始從事黃病毒的研究， 他最著名的工作就是克隆了黃熱病毒（Yellow Fever Virus，簡(jiǎn)稱YFV）。1986年起，Charlie在華盛頓大學(xué)路易斯分校擔(dān)任助理教授，建立了YFV的反向遺傳學(xué)系統(tǒng)。1989年的時(shí)候，他注意到了Michael Houghton發(fā)現(xiàn)的新病毒HCV。丙肝病毒(HCV)和黃熱病毒（YFV）都屬于黃病毒科，有些相似之處，而當(dāng)時(shí)黃熱病毒疫苗的成功研制，導(dǎo)致相關(guān)研究經(jīng)費(fèi)逐漸減少，因此Charles就轉(zhuǎn)入了對(duì)丙肝病毒的研究。他和德國(guó)海德堡大學(xué)Ralf Bartenschlager教授分別獨(dú)立建立了研究丙型肝炎復(fù)制的系統(tǒng)，叫做復(fù)制子系統(tǒng)，正是利用該系統(tǒng)，人們才發(fā)現(xiàn)了有效的抗HCV藥物sofosbuvir。2001年Charlie加入洛克菲勒大學(xué)，這之后，他又建立了能夠研究病毒整個(gè)生活周期的系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)了HCV的受體，并建立了研究HCV感染的人源化小鼠模型?？梢哉f，Charles在該領(lǐng)域做出了一系列的奠基性的工作。

Charles非常注重對(duì)學(xué)生和博士后各個(gè)方面能力的培養(yǎng)，可謂桃李滿天下。這個(gè)領(lǐng)域的很多研究者都是從他的實(shí)驗(yàn)室出來的，不少在世界一流大學(xué)做教授。中國(guó)也有一些科學(xué)家在他的實(shí)驗(yàn)室受過訓(xùn)練，比如復(fù)旦大學(xué)袁正宏教授和易志剛教授。最近他實(shí)驗(yàn)室的吳顯芳博士也剛剛拿到克利夫蘭的教職，建立自己的實(shí)驗(yàn)室。Charles很喜歡養(yǎng)狗和遛狗，實(shí)驗(yàn)室里養(yǎng)了兩條狗，也喜歡釀葡萄酒。

返樸：得知今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給丙肝病毒研究領(lǐng)域，您有什么感想？

丁強(qiáng)：Hepatitis C領(lǐng)域獲獎(jiǎng)特別鼓舞我，它充分體現(xiàn)了基礎(chǔ)研究對(duì)人類醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)。大家從先認(rèn)識(shí)一個(gè)疾病，到找到導(dǎo)致疾病的病原體，同時(shí)建立對(duì)這一病毒的研究方法，從而最終找到藥物來治愈這個(gè)疾病——這是非常經(jīng)典的、基礎(chǔ)研究促進(jìn)人類醫(yī)學(xué)發(fā)展，人類用科學(xué)作為武器戰(zhàn)勝疾病的例子。

2 專訪吉林大學(xué)第一人民醫(yī)院院長(zhǎng)、《臨床肝膽病雜志》主編 牛俊奇返樸：您一直在傳染病領(lǐng)域工作，請(qǐng)您從傳染病學(xué)的角度來談?wù)勅猾@獎(jiǎng)?wù)叩墓ぷ饕饬x。

?？∑妫罕尾《緩陌l(fā)現(xiàn)完整的序列到最終取得治愈方法，總共花費(fèi)了大概29年的時(shí)間，這是人類在對(duì)抗病原體類疾病的歷史上，取得勝利最快的一次斗爭(zhēng)，也是戰(zhàn)勝病毒的一個(gè)奇跡。從傳染病學(xué)工作者的角度來說，我們一直期待丙肝病毒的研究獲獎(jiǎng)，而且覺得這個(gè)領(lǐng)域應(yīng)該更早獲獎(jiǎng)。因此今天的三位獲獎(jiǎng)?wù)呤菍?shí)至名歸的。

1965年乙肝病毒被發(fā)現(xiàn)以后，人們發(fā)現(xiàn)除了甲型乙型之外，還有一種“非甲、非乙”肝炎的存在，這正是Alter的貢獻(xiàn)。此后，人們耗費(fèi)了當(dāng)時(shí)所有的技術(shù)手段來研究這種新的肝炎。最終，由在Chiron制藥公司工作的Michael Houghton帶領(lǐng)課題組與美國(guó)NIH合作，首先分離并鑒定出病毒遺傳序列，并進(jìn)一步找到了抗原，建立了抗原-抗體依賴的試劑盒，為診斷丙型肝炎病毒感染提供了確切方法，丙肝病毒的研究從此駛?cè)肓丝燔嚨馈?/p>

同時(shí)，篩查方法的確定也解決了輸血性肝炎的相關(guān)問題。1993年左右，中國(guó)開始對(duì)輸血源進(jìn)行丙肝病毒的篩查，從那以后，因?yàn)檩斞獙?dǎo)致的丙肝傳染問題總體上得到了根治。

到目前為止，丙肝病毒還不能在細(xì)胞模型或者動(dòng)物模型中復(fù)制，但是Charles M. Rice建立了一種假病毒顆粒，這種顆?？梢栽诩?xì)胞內(nèi)模擬丙肝病毒的復(fù)制過程，人們正是利用這個(gè)模型，找到了抗丙肝病毒的藥物?，F(xiàn)在針對(duì)丙肝病毒的不同靶標(biāo)位置，比如說NS3A\NS4A\NS5B等，已經(jīng)有各種小分子藥物強(qiáng)有力地對(duì)抗丙肝病毒，使丙肝的治愈率達(dá)到了95%。

返樸：那么中國(guó)篩查和治療丙肝的情況怎么樣了呢？

?？∑妫篊harles M. Rice曾經(jīng)在美國(guó)肝病協(xié)會(huì)上做過一次演講，他說“Hepatitis C virus的研究已經(jīng)成為過去式”，但是對(duì)于中國(guó)來說，并不是這樣?，F(xiàn)在中國(guó)仍然是丙肝病毒感染人數(shù)最多的國(guó)家，被診斷的病人只占全部病人的19%，還有大量的丙肝病人未被發(fā)現(xiàn)，我們也期待著國(guó)家的篩查政策能夠不斷完善。

現(xiàn)在的藥物治療已經(jīng)非常便宜，治愈一個(gè)丙肝病人大約只需要一萬四千元左右花銷和三個(gè)月左右的療程，就可以達(dá)到95%的治愈率，這是非常了不起的成就。