90后改寫教科書！刷新對人腦蛋白質(zhì)功能的認(rèn)知

看著郵箱里的拒稿信，孫超愣了好幾秒。這是一封來自《Science》的拒稿信。附件中，3位審稿人給出了一致好評：“這是一項(xiàng)驚人的研究，可以預(yù)見，在發(fā)表后會(huì)有深遠(yuǎn)的影響力?！比欢?，編輯部沒有采納審稿人的意見，而是給出了拒絕發(fā)表的結(jié)論。面對截然相反的態(tài)度，孫超團(tuán)隊(duì)寫了第二封郵件，向雜志編輯部爭取修改機(jī)會(huì)。這一次，編輯部同意了。僅經(jīng)過一次修改、一次復(fù)審，今年5月，這篇曾被拒稿的研究以“奇跡般的速度”順利發(fā)表。這也是32歲的孫超，首次以第一作者身份發(fā)表《Science》正刊?！巴陡鍟r(shí)多問一句，也許就會(huì)有轉(zhuǎn)機(jī)?！币言诘湂W胡斯大學(xué)轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)研究所擔(dān)任獨(dú)立PI的孫超感慨道。

孫超以第一作者身份發(fā)表Science論文

一項(xiàng)“改寫教科書”的發(fā)現(xiàn)

這項(xiàng)發(fā)表于《Science》的研究，來自赫赫有名的“諾獎(jiǎng)工廠”——德國馬克斯·普朗克研究所（下簡稱馬普所）下屬的大腦研究所。大腦是人類神經(jīng)系統(tǒng)最高級的部分，也是一臺最復(fù)雜、最精妙的儀器。孫超的研究對象，就是大腦運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)中的最不起眼的“清潔小兵”——蛋白酶體。人腦擁有超過100萬億個(gè)突觸。這些突觸連接定義了神經(jīng)回路，并在整個(gè)生命周期內(nèi)存儲(chǔ)信息。然而，突觸內(nèi)的主要功能分子蛋白質(zhì)的平均“保質(zhì)期”只有一周。“清潔小兵”蛋白酶體，就負(fù)責(zé)舊蛋白質(zhì)的“垃圾處理”工作。通常認(rèn)為，蛋白酶體由19S和20S兩種復(fù)合體構(gòu)成，兩者成對出現(xiàn)，同時(shí)工作：前者負(fù)責(zé)“指揮”，識別舊蛋白質(zhì)；后者負(fù)責(zé)“執(zhí)行”，分解舊蛋白質(zhì)。然而，孫超博后階段所在的馬普所團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，兩種蛋白酶體構(gòu)件在腦突觸并非一一對應(yīng)，19S調(diào)節(jié)復(fù)合物比20S調(diào)節(jié)復(fù)合物多出一倍，且70%的19S調(diào)節(jié)復(fù)合物都處于游離的獨(dú)立狀態(tài)。更重要的是，游離的19S調(diào)節(jié)復(fù)合物似乎與許多突觸蛋白相互作用，包括那些參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放和檢測的蛋白，從而調(diào)節(jié)突觸處的信息傳遞和存儲(chǔ)。這意味著，復(fù)雜的蛋白質(zhì)機(jī)器可能已經(jīng)適應(yīng)了亞細(xì)胞需求，并“兼職”部分替代功能。這項(xiàng)研究從全新維度，更新了人類對突觸蛋白質(zhì)功能的認(rèn)知，更有助于治療帕金森、阿爾茨海默癥等突觸功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病?？梢哉f，這是一項(xiàng)改寫教科書的發(fā)現(xiàn)?！拔覀儗ψ约旱墓ぷ骱苡行判?，因此收到拒稿信時(shí)，心中的疑惑大于失望?！睂O超推測，可能正如審稿人評價(jià)，這項(xiàng)研究有可以預(yù)見的深遠(yuǎn)影響，因此《Science》編輯部才會(huì)在短時(shí)間不足以完善實(shí)驗(yàn)時(shí)，作出直接拒稿的處理。作為投稿人，孫超深知自己和頂刊有著天然的地位不對等性，他說：“對《Nature》《Science》這樣頂級的刊物來說，如果一不小心錯(cuò)過一篇文章，并沒有太大損失；但對投稿人來說，卻是一次必須爭取的重要機(jī)會(huì)。”

找準(zhǔn)“錘子”，砸中“釘子”

孫超說，生物領(lǐng)域研究的最大難點(diǎn)，是“錘子”和“釘子”的兩全，也就是方法和問題的適配。他打了個(gè)比方：“做方法學(xué)的科學(xué)家，是拿著錘子，不知道該砸哪個(gè)釘子；做生物的科學(xué)家，是找著了釘子，不知道該用哪個(gè)錘子?！币赃@項(xiàng)最新發(fā)表的《Science》研究為例，過去針對蛋白酶體的“兼職”現(xiàn)象，鮮少有研究。原因就在于這群“清潔小兵”太小了，難以使用常規(guī)方法觀察。如果有一種近于無限放大的觀測技術(shù)，就能清晰看到，大腦中共有幾百億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞上有幾百個(gè)神經(jīng)突觸，每個(gè)神經(jīng)突觸上有幾百上千個(gè)蛋白質(zhì)，而“清潔小兵”19S、20S蛋白酶體就在這些蛋白質(zhì)間穿梭。

這一神奇的技術(shù)，正是孫超本次研究使用的“錘子”——DNA-PAINT成像技術(shù)。這項(xiàng)由馬普所生物化學(xué)研究所開發(fā)的技術(shù)，是超分辨率熒光顯微技術(shù)的延伸，不通過傳統(tǒng)熒光分子來識別蛋白，而直接標(biāo)記蛋白質(zhì)DNA序列，進(jìn)而獲取納米分辨率的高保真圖像。2014年，超分辨率熒光顯微技術(shù)曾獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。在當(dāng)年的獎(jiǎng)項(xiàng)宣布現(xiàn)場，時(shí)任諾貝爾獎(jiǎng)化學(xué)委員會(huì)主席Sven Lidin曾薅下自己的一根頭發(fā)，向眾人解釋這項(xiàng)突破性進(jìn)展。一根人類頭發(fā)直徑大約為100微米，傳統(tǒng)的光學(xué)顯微鏡可以輕松看清；但一個(gè)細(xì)菌直徑大約只有200納米，已經(jīng)超越傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡的極限。馬普所Stefan W.Hell教授在內(nèi)的3位科學(xué)家開發(fā)的超分辨率熒光顯微技術(shù)，突破了傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡的極限，令微觀世界觀測步入納米時(shí)代。

“如果一項(xiàng)研究的技術(shù)門檻比較高，被搶發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)相對低。”孫超總結(jié)。從首次接觸到DNA-PAINT成像技術(shù)，到將觀察成果送上《Science》，這一路，他所在的團(tuán)隊(duì)走了9年。如果生物學(xué)者的“釘子”和方法學(xué)者的“錘子”強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，是否會(huì)帶來更高的效率？理論上如此，但在實(shí)際操作層面，這種合作很難實(shí)現(xiàn)。孫超解釋道：“工作領(lǐng)域不同，所關(guān)心的問題也不同，很難找到一個(gè)研究問題，契合方法學(xué)者和生物學(xué)者的共同興趣?！薄皩τ谝晃簧飳W(xué)者而言，更重要的是找到一個(gè)感興趣的研究問題，再找到適合的方法來解決。”在本次研究的通訊作者、馬普所大腦研究所創(chuàng)始人和所長Erin Schuman看來，“找準(zhǔn)釘子造錘子”的邏輯更適合生物學(xué)者。今年3月，Erin榮獲有神經(jīng)科學(xué)界諾貝爾獎(jiǎng)之稱的“大腦獎(jiǎng)”（The Brain Prize），這也是該領(lǐng)域的最高榮譽(yù)之一。針對長期感興趣的問題，Erin Schuman實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了新工具BONCAT和FUNCAT技術(shù)，能夠標(biāo)記、純化、識別和可視化神經(jīng)元和其他細(xì)胞中新合成的蛋白質(zhì)?！爱?dāng)下你可能不了解這種方法，但你要去學(xué)習(xí)它、掌握它，或者找到合適的幫手，直到你可以解決這個(gè)問題。”Erin補(bǔ)充道，“更關(guān)鍵的是，不要讓現(xiàn)有的技術(shù)，限制你對一個(gè)問題的想象力?！?/p>

干杯，為了新的開始

“干杯！慶祝我們終于提交了論文?！泵看瓮陡搴螅LErin Schuman會(huì)自費(fèi)請實(shí)驗(yàn)室成員小酌一杯，這已經(jīng)成為馬普所大腦研究所的傳統(tǒng)。高度烈酒是Erin的最愛，一杯四五十度的龍舌蘭酒，足以放松做研究緊繃的神經(jīng)。上一篇文章發(fā)表時(shí)，Erin帶著團(tuán)隊(duì)去法蘭克福的一家川菜館慶祝，店內(nèi)沒有高度烈酒，只好用啤酒代替。去年8月，孫超團(tuán)隊(duì)提交了《Science》論文投稿。舉杯慶祝的那一刻，孫超卻有了別離的預(yù)感：這是自己在馬普所的最后一項(xiàng)研究，提交了論文，意味著這趟5年的博后旅程即將畫上句號。

今年3月，孫超正式開啟在丹麥奧胡斯大學(xué)的PI階段?！跋袷莿偰玫今{照，就得自己上路了?！比肼氈酰瑢O超忙著熟悉新環(huán)境、組建實(shí)驗(yàn)室，有相當(dāng)一段時(shí)間不能做實(shí)驗(yàn)，不能和數(shù)據(jù)打交道，他笑稱自己“像在做一份完全不同的工作”。孫超所在的奧胡斯大學(xué)轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)研究所，有著悠久的神經(jīng)科學(xué)研究歷史。1997年，奧胡斯大學(xué)生物化學(xué)家Jens Christian Skou因首次發(fā)現(xiàn)“鈉泵”被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。對孫超來說，奧胡斯大學(xué)的另一個(gè)吸引力是資金充沛。生物學(xué)研究對儀器設(shè)備的要求很高，一臺Abbelight SAFe 360超分辨率熒光顯微鏡就價(jià)值400萬元人民幣。在轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)研究所，孫超的啟動(dòng)資金超過1000萬元人民幣，招兵買馬不成問題。在招募合作伙伴時(shí)，孫超最注重的是研究者的主動(dòng)性：“我想為實(shí)驗(yàn)室打造自由的科研氛圍，組內(nèi)成員能夠主動(dòng)尋找感興趣的研究問題，自主安排時(shí)間和精力分配。我也非常歡迎中國博士、博后來我的實(shí)驗(yàn)室工作?！边@一觀念與馬普所秉持的“哈納克原則”不謀而合。這項(xiàng)原則是馬普所的前身、1911年成立的威廉皇帝學(xué)會(huì)的首任會(huì)長Adolph von Harnack提出的，已成功應(yīng)用百余年。其核心是以人為本，讓最優(yōu)秀的候選人自主選擇研究對象，自由運(yùn)用研究資源。如今，孫超的新實(shí)驗(yàn)室日漸步入正軌。這位32歲的年輕PI，也步入了新的科研階段?！案鎰e意味著新的開始”，他曾在社交媒體引用艾略特的詩：“我們將探索不息，而那探索的盡頭，將抵達(dá)出發(fā)之地?！?/p>