八卦：丙肝病毒研究獲諾獎，委員會怎么選的？

病毒性疾病仍是一大頑疾，科學家仍需加倍努力。

撰文 | 郭曉強

10月5日，2020年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎塵埃落定，三位在人類丙型肝炎病毒（HCV）發(fā)現(xiàn)過程中做出重要貢獻的科學家奧爾特（Harvey James Alter）、霍頓（Michael Houghton）和萊斯（Charles M. Rice）平均分享了這一榮譽（每人1/3）。每年的諾獎頒獎總會引起討論紛紛，大家議論最多的話題恐怕就是“為什么XXX沒有獲獎”，今天我們就來說一說。

一 丙肝病毒HCV發(fā)現(xiàn)值得諾獎嗎？獎項宣布后，有關HCV是否值得獲獎存在不同看法，有些人覺得檔次不夠，有些則認為實至名歸。筆者個人的觀點是：獲獎毫無疑問，單獨給HCV有點“過”。

這一判斷主要基于諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的頒獎歷史。我們從最近三次給予病毒發(fā)現(xiàn)的諾貝爾獎來看：

2008年，授予艾滋病毒HIV和人乳頭瘤病毒HPV；1997年，授予朊病毒Prion；1976年，授予乙型肝炎病毒HBV和一種神奇病毒；

1976年和2008年授獎給病毒領域研究是從實用性出發(fā)，均頒給了兩種病毒的發(fā)現(xiàn)，二者的研究價值都是為相應病毒性疾病的預防和消除做出卓越貢獻；1997年有點例外，因為它更看重科學價值，那就是發(fā)現(xiàn)了一種新型感染機制（朊病毒僅由蛋白質(zhì)構(gòu)成，其他傳統(tǒng)病毒都含有核酸）。

從這個角度看，HCV的發(fā)現(xiàn)價值更符合1976年和2008年的模式，因此如能與另外一種病毒發(fā)現(xiàn)者分享可能更為合適。遺憾的是，目前除HCV研究，尚沒有另外一種能達到諾獎標準的病毒研究了，故此最終只能選擇HCV研究領域單獨授獎。筆者個人推測，諾獎委員會可能也有些許糾結(jié)，但恰巧今年碰上新冠疫情，就順便授予了HCV，用于傳遞一個重要信號，那就是：病毒性疾病仍是一大頑疾，科學家仍需加倍努力（如果貢獻足夠大也是可獲諾貝爾獎的，例如成功開發(fā)廣譜抗病毒藥物或新型藥物，或作出影響比較大的新發(fā)傳染病研究等）。

二 奧爾特的“遺憾”奧爾特是HCV發(fā)現(xiàn)過程中最為關鍵的科學家。通過敏銳的洞察力，他發(fā)現(xiàn)了肝炎輸血傳播的新傳染源，為HCV領域的后續(xù)發(fā)展奠定了堅實基礎。遺憾的是，他未能親自完成HCV病毒的鑒定。

奧爾特是一位內(nèi)科醫(yī)生，畢業(yè)后進入血庫工作，幸運地認識了布倫博格（Baruch Samuel Blumberg）——乙肝病毒HBV的發(fā)現(xiàn)者，1976年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主——并加入其研究團隊，在澳大利亞抗原鑒定過程中發(fā)揮了重要作用。這一經(jīng)歷也使奧爾特熟悉并愛上了病毒學。20世紀70年代，美國血庫加入了乙肝病毒檢測，一定程度上遏制了肝炎的輸血傳播，可是仍有很大比例的血樣能傳播肝炎；又對這些血樣進行甲肝病毒檢測，排除后仍無法消除傳染?；谶@一觀察，奧爾特于1975年提出應該還存在一種新型肝炎，稱為非甲非乙肝炎[1] 。之所以沒有直接命名丙型肝炎，是因為無法提供新病毒存在的證據(jù)。

為抑制這種新型肝炎傳播，奧爾特需要從兩方面開展工作，一是從源頭杜絕不干凈的血液，也就是要嚴格檢查供血者的肝功能，盡可能排除肝炎患者。這么做具有一定的效果，但無法從根本上解決問題，因為許多病毒攜帶者的肝功能尚未出現(xiàn)異常。另一方面，需要像杜絕甲肝和乙肝一樣，開發(fā)檢測試劑盒。要完成這個目標，就需要鑒定出導致這種非甲非乙型肝炎的新型病毒。

奧爾特在鑒定新型肝炎病毒方面付出了巨大心血，歷時十余年。他制備了高純度的新型肝炎患者血清，嘗試了當時已知的所有血清學方法（借鑒乙肝發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗），甚至還動用了剛剛出現(xiàn)的分子生物學技術(shù)，但都無法取得突破。直到1988年，奧爾特幾乎心灰意冷。長期的挫敗感還激發(fā)了他的詩興大發(fā)，作了一首打油詩 I Can't See the Forest for the HBsAgs 來抒發(fā)郁悶之情。詩里說，這種新病毒“近在咫尺，又遠在天涯”，求上天的“肝神”發(fā)發(fā)慈悲，再不搞定“我就要失業(yè)了”。

幸運的是，不久，奧爾特接到了來自霍頓小組的喜訊，說他們即將完成這種新病毒的鑒定工作。奧爾特后來再次賦詩一首There’s No Sense Chiron Over Spilt Milk。他認為自己可能會因為未能親自鑒定出HCV而錯過諾貝爾獎，但還是為自己開啟了一個新病毒領域而感到自豪[2] 。

As for Chiron I hold no resentment
in the tests support of my claims, I’ll find my contentment.
For coming in second, I make no apologies;
I can always turn to the bench and do blood bank serologies.
For me there will be no Nobel Prizen
But there’s always another virus on the horizon.

（There’s No Sense Chiron Over Spilt Milk節(jié)選）

當然，奧爾特在HCV發(fā)現(xiàn)過程中的貢獻得到了科學界的普遍認可，已經(jīng)獲得了多項國際科學大獎，直至分享了今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，也算功德圓滿。

三 霍頓的“個性”霍頓是一位很有個性的科學家，他最有名的一件事就是拒絕了2013年加拿大蓋爾德納國際獎。要知道，這可是蓋爾德納國際獎的首次頒獎。這種事在自然科學界極為罕見，拉斯克獎和自然科學領域的諾貝爾獎都沒有出現(xiàn)過這種情況。

霍頓為什么要拒絕領獎？這得從HCV的發(fā)現(xiàn)過程說起。

1977年，霍頓從倫敦國王學院獲得生物化學博士學位，但卻對微生物尤其是病毒興趣濃厚。1982年，他加入凱龍公司（Chiron Corporation，目前已歸入諾華公司），決定啟動新型肝炎病毒鑒定小組。這在當時是一個巨大挑戰(zhàn)，因為多家實驗室都嘗試無果[3, 4] 。他們也經(jīng)歷了七年時間，到1989年，才最終完成病毒鑒定。七年中自然有多位科學家都付出了許多心血，霍頓是當之無愧的最大貢獻者，除此之外，還有三位貢獻也較為卓著，他們是凱龍公司的朱桂霖（Qui-Lim Choo）和郭勁宏（George Kuo）以及美國疾控中心的布拉德利（Daniel W. Bradley）[5, 6] 。這個說法在霍頓獲得2000拉斯克獎時有提及，稱為HCV發(fā)現(xiàn)四人組。

左上起：M. Houghton, Q-L Choo, G. Kuo, D. Bradley [7]

2000年，拉斯克獎頒發(fā)給奧爾特和霍頓，霍頓接受了頒獎。這是因為拉斯克獎和諾貝爾獎規(guī)則一樣，每年一個獎項，最多三人分享；但2013年蓋爾德納國際獎的決定卻將布拉德利新加為獲獎者，而沒有提及朱桂霖和郭勁宏。這在霍頓看來，一方面它忽視了朱、郭兩位同事的貢獻[8] ，另一方面還降低了凱龍公司的作用（至少3:1才對，現(xiàn)在成1:1了），因此是不公平的。更重要的原因是，蓋爾德納國際獎的授獎人數(shù)不受“最多三人”的限制，因此即使加上朱桂霖和郭勁宏共五人分享也不為過。綜合這些考量，霍頓最終拒絕了這一獎項。從這個角度分析，霍頓應該是不會再次拒絕諾貝爾獎的。

四 萊斯的“幸運”如果諾貝爾獎頒發(fā)給HCV研究，奧爾特和霍頓必然會鎖定兩個名額，那么第三個名額的考量就顯得至關重要了。最終，萊斯成為了這個幸運者。諾貝爾獎的頒獎詞稱，萊斯的貢獻是“證明了HCV是丙肝的病原體”（Charles M. Rice provided the final evidence showing that Hepatitis C virus alone could cause hepatitis）。

萊斯是一位病毒學家[9] ，他于上世紀90年代揭開了HCV的復制之謎，進而闡明了這種病毒的致病機制[10] ，從而為HCV研究填補了關鍵的一環(huán)。因此，三人分享諾獎，從科學角度上講毫無問題。但是，從整體上講，卻存在些許瑕疵。

HCV的發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了兩大影響，那就是血樣篩查和藥物研發(fā)。血樣篩查是1990年后就有，因此2000年的拉斯克獎只頒發(fā)給奧爾特和霍頓，僅獎給HCV病毒發(fā)現(xiàn)本身。萊斯1997年取得突破，但并沒能分享這一年的拉斯克獎，甚至沒有分享到蓋爾德納國際獎。

直到2016年，拉斯克臨床醫(yī)學研究才頒發(fā)給萊斯，與之同享的還有德國的巴特斯切勒（Ralf Bartenschlager）和索非亞（Michael Sofia）。萊斯和巴特斯切勒共同奠定了藥物研發(fā)的基礎，后者成功開發(fā)的HCV體外培養(yǎng)體系更是意義重大。

這里并非要否認萊斯的貢獻，而是覺得他是幸運的，最終獲得了諾貝爾獎委員會的青睞。假設有另外一種病毒研究分享今年諾貝爾獎的話，HCV研究這里只能減人（減為兩個人的話，肯定選奧爾特和霍頓）；而鑒于HCV研究領域單獨給獎原本份量就有點問題，如果人數(shù)再少的話就更顯不妥；如補充一個，經(jīng)綜合考量委員會最終選擇了萊斯。

五 索非亞的“錯失”還有不少人為今年的頒獎感到遺憾，那就是丙肝治療神藥——索非布韋（sofosbuvir）——的發(fā)明人索非亞未能獲獎。索非亞是化學背景出身的藥物學家，于2005年開始研究丙型肝炎特效藥，最終發(fā)明索非布韋，一舉攻克丙肝治療難題。藥物本身以索非亞的名字命名，充分說明了他的科學貢獻[11] 。

索非亞之所以未能入選，與諾貝爾生理學或醫(yī)學獎從上世紀50年代以來的頒獎風格有關，即“重理論突破，輕實際應用”。我們可以看看以下病毒發(fā)現(xiàn)相關的頒獎例子：

1954年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒發(fā)給恩德斯（John Franklin Enders）、韋勒（Thomas Huckle Weller）和羅賓斯（Frederick Chapman Robbins），理由是發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒體外培養(yǎng)，但疫苗發(fā)明人索爾克以及后來的薩賓卻未曾獲獎，盡管脊髓灰質(zhì)炎疫苗的開發(fā)和應用被看作是上世紀具有里程碑意義的醫(yī)學突破。

1976年，乙肝病毒HBV獲獎，只頒發(fā)給布倫博格（Baruch Samuel Blumberg），沒有考慮疫苗開發(fā)者。

2008年，人乳頭瘤病毒HPV獲獎，只頒發(fā)給楚爾·豪森（Harald zur Hausen）。如果說前兩次疫苗效果檢驗有滯后的話，2008年HPV頒獎主要基于疫苗的成功應用，結(jié)果疫苗開發(fā)的科學家也未能分享。

直到今年，諾貝爾獎又一次只頒給三位病毒相關研究者，而忽視藥物研發(fā)者。如果說以前的疫苗開發(fā)僅僅是用于預防、原理突破較少的話，索非布韋的價值則是非凡的——它是迄今最成功的抗病毒藥物。因為它，丙肝也有可能罕見地成為通過藥物治療就能消滅的傳染病（天花和脊髓灰質(zhì)炎都是通過疫苗策略），對比至今無疫苗可用的乙肝病毒，索非布韋更顯珍貴。

塵埃已然落定，無論是否獲獎，以上這些為醫(yī)學發(fā)展做出重要貢獻的科學家都值得尊敬。今年的生理學或醫(yī)學諾貝爾獎頒發(fā)給HCV，也算為當前仍苦于新冠病毒肆虐的世界各國人民提供戰(zhàn)勝疫情的重要信心。

參考文獻

1. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med, 1975, 292(15):767-770.

2. Alter HJ. The road not taken or how I learned to love the liver: a personal perspective on hepatitis history. Hepatology, 2014, 59(1):4-12.

3. Houghton M. Discovery of the hepatitis C virus. Liver Int, 2009,29 Suppl 1: 82-88.

4. Houghton M. The long and winding road leading to the identification of the hepatitis C virus. J Hepatol, 2009,51(5):939-948.

5. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science,1989, 244 (4902):359-362.

6. Kuo G., Choo QL, Alter HJ, Gitnick GL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M, Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science, 1989, 244 (4902):362-364.

7. Alter, H., Houghton, M. Hepatitis C Virus and eliminating post-transfusion hepatitis. Nat Med 6, 1082–1086 (2000). https://doi.org/10.1038/80394

8. Houghton M. Three isn't the magic number. Nat Med, 2013, 19(7):807.

9. Nair P. Profile of Charles M. Rice. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(21):8541-8543.

10. Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science, 1997, 277 (5325):570-574

11. Vilarinho S, Lifton RP. Pioneering a Global Cure for Chronic Hepatitis C Virus Infection. Cell, 2016, 167(1):12-15.