巰嘌呤6-MP為什么晚上服用？

巰嘌呤**（6-MP）說明書要求****每日同一時間服用。**臨床白血病和淋巴瘤的患兒使用6-MP都是晚上口服，為什么是晚上服用呢？

6-MP是一種嘌呤類似物，抑制嘌呤合成途徑的細胞周期特異性藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，能競爭性地抑制次黃嘌呤的轉(zhuǎn)變過程，抑制DNA合成。6-MP在細胞內(nèi)必須由磷酸核苷糖轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)變?yōu)?-巰基嘌呤核糖核苷酸后，方具有活性。

晝夜節(jié)律對動物和人的許多激素和代謝功能都有重大影響，正常淋巴細胞的酶活性晝夜變化規(guī)律與白血病細胞不同。正常骨髓細胞DNA合成活性在夜間達到最低點，因此，在晚上給MTX和6-MP對正常細胞的骨髓抑制作用最小。由于正常的白細胞在夜間二氫葉酸還原酶活性最強，MTX晚上服用可使正常細胞免受MTX的毒性作用。此外，若早上口服維持化療，可能會導(dǎo)致更不穩(wěn)定的吸收，因為同時攝入各種食物，比如，一些食物可能產(chǎn)生血漿中嘌呤和葉酸的短暫升高，并可能競爭性抑制6-MP和MTX在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運，在長期暴露于小濃度的藥物后，白血病細胞的耐藥性可能會逐漸增強[1-2]。

Rivard GE等[1]對118例急性成淋巴細胞性白血病（ALL）患兒維持化療期間早上和晚上服用6-MP和MTX的病程進行了回顧研究，結(jié)果表明，晚上服用6-MP和MTX的兒童無病生存率更高，大于78周無病生存者中，早上服藥的患兒復(fù)發(fā)率是晚上服用的4.6倍，如圖1。Rivard GE等[2]繼續(xù)對這組患者進行了6年的隨訪，結(jié)果表明，對于那些無病存活超過78周的患者，早晨治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險是晚上治療的2.56倍，圖2。

2014發(fā)表在Pediatr Blood Cancer雜志的研究結(jié)果，MTX/6MP的晝夜節(jié)律對復(fù)發(fā)風(fēng)險無預(yù)后意義，各組10年累計復(fù)發(fā)風(fēng)險均低于20%。但根據(jù)以前的研究結(jié)果，仍然建議在晚上進行，但是在這項研究中，早上使用MTX和6MP似乎對無事件生存率（EFS）沒有影響[3]。

晚上服用6-MP與早上服用相比，藥-時曲線下面積（AUC）更大，見圖3[4]。

此外，患兒晚上服用6-MP嘔吐幾率可能小一些。因此，白血病/淋巴瘤患兒維持期間服用6-MP一般建議睡前服。

圖1 ALL患兒早上服用與晚上服用6-MP完全緩解率

圖2 ALL患兒早上服用與晚上服用6-MP完全緩解率

圖3 晚上服用與早上服用6-MP的AUC比較

[1] Rivard GE, Infante-Rivard C, Hoyoux C, et al. aintenance chemotherapy for childhood acute

lymphoblastic leukaemia: better in the evening.Lancet. 1985, 2(8467):1264-6.

[2] Rivard GE, Infante-Rivard C, Dresse MF, et al. Circadian time-dependent response of childhood lymphoblastic leukemia to chemotherapy: a long-term follow-up study of survival[J].Chronobiol Int. 1993, 10(3):201-4.

[3] Clemmensen KB, Christensen RH, et al. The Circadian Schedule for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Maintenance Therapy does not Influence Event-Free Survival in the NOPHO ALL92 Protocol[J]. Pediatr Blood Cancer. 2014, 61(4):653-8.

[4] Koren G, Langevin AM, Olivieri N, et al. Diurnal variation in the pharmacokinetics and myelotoxicity of mercaptopurine in children with acute lymphocyticleukemia.Am J Dis Child. 1990 Oct;144(10):1135-7.

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 李英）