訪吳萌：能治病又能致病的腸道菌群，它到底有多神奇？

導(dǎo)讀：

腸道微生物被稱為人類的第二基因組，與我們的健康息息相關(guān)。腸道微生物能治病又能致病，當(dāng)它發(fā)生紊亂時(shí)會(huì)誘發(fā)各種疾病。近些年誕生了益生菌療法、糞便移植，都與腸道菌群密切相關(guān)。因此，腸道微生物是當(dāng)前生命科學(xué)最熱門的研究方向之一。

本期話題，我們有幸連線華盛頓大學(xué)研究員、腸道微生物領(lǐng)域泰斗杰弗里·戈登的得意門生吳萌博士，來分享她對(duì)腸道微生物方面的看法。

吳萌（華盛頓大學(xué)研究員） | 嘉賓

葉水送 | 采訪

人體腸道微生物的類別

葉水送：吳萌博士，您能介紹一下人體微生物嗎？它主要有哪些類別？

吳萌：腸道微生物主要指的是存在于人類腸道的微生物群落。它被認(rèn)為第二基因組主要是因?yàn)樗袀€(gè)數(shù)量非常龐大的基因組，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了人類本身的基因數(shù)目。目前，我們認(rèn)為這些微生物主要包括細(xì)菌、真菌、病毒和其他的微生物。

大腸桿菌

從細(xì)菌來講，這是我們最熟悉的，也是腸道菌群中最龐大的一個(gè)部分，包括我們耳熟能詳?shù)拇竽c桿菌，但是其實(shí)大腸桿菌只是腸道菌群中非常小的一部分，大概只占到1%不到。然后我們平時(shí)在生活中聽到的雙歧桿菌、乳酸菌，這些也是腸道菌群的一部分。

但是它們其實(shí)并不是我們健康成年人的腸道菌群的主要部分。健康成年人的腸道菌群的主要部分是擬桿菌和厚壁桿菌。這些我們平時(shí)可能在生活中聽到的不多，但是其實(shí)是正常健康成年人的主要腸道菌群。

我們的體內(nèi)也有一些真菌、病毒和其他微生物，這些也是我們腸道菌群的一部分。

腸道微生物的調(diào)控作用

葉水送：腸道微生物主要參與了身體的哪些功能的調(diào)控？對(duì)我們的健康產(chǎn)生哪些影響？

吳萌：現(xiàn)在我們認(rèn)為腸道菌群主要對(duì)我們的身體有4個(gè)方面的影響。

首先，腸道菌群參與了我們的營(yíng)養(yǎng)代謝，可以幫助我們消化一些我們自身不能消化的食物，比如一些纖維素。同時(shí)，它產(chǎn)生了一些能量，幫助我們吸收能量。我們還認(rèn)為它幫助我們阻擋了一些有害菌的侵入，這與它們之間的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系相關(guān)。最后，腸道菌群對(duì)我們的免疫系統(tǒng)起了很大的調(diào)節(jié)作用，近年來，我們還發(fā)現(xiàn)腸道菌群對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)也有一定的調(diào)節(jié)作用。

腸道微生物與免疫系統(tǒng)

葉水送：正如您剛剛所說，腸道微生物與我們的免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。您能介紹一下，它是如何參與免疫調(diào)控進(jìn)而影響我們健康的？

吳****萌：現(xiàn)在我們還是認(rèn)為，腸道菌群定植到人體內(nèi)是從出生之后發(fā)生的。人類的免疫系統(tǒng)的發(fā)育也是在出生之后發(fā)生的，所以我們通常會(huì)認(rèn)為，在出生之后的1000天是一個(gè)腸道菌群影響免疫系統(tǒng)的黃金窗口。在這個(gè)過程中，腸道菌群本身的組成有一個(gè)很大的改變，而免疫細(xì)胞也有一個(gè)很大的分化過程。所以，它通過影響免疫細(xì)胞的分化，影響了免疫系統(tǒng)的發(fā)育。

而在成年人當(dāng)中，因?yàn)椴煌哪c道菌群的組分也會(huì)與免疫細(xì)胞有一些調(diào)節(jié)作用，會(huì)引起免疫細(xì)胞的分化。它調(diào)節(jié)的另外一個(gè)方面，主要是它還可以產(chǎn)生一些代謝產(chǎn)物來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。

腸道菌群與癌癥的關(guān)系

葉水送：吳老師，接下來的一個(gè)問題是關(guān)于癌癥的，也是我們當(dāng)前熱門的研究方向之一。腸道菌群是否與一些癌癥的調(diào)控也密切相關(guān)？

吳****萌：現(xiàn)在的研究認(rèn)為腸道菌群會(huì)對(duì)癌癥的產(chǎn)生和發(fā)展起很大的作用，而且現(xiàn)在研究的一個(gè)大熱點(diǎn)在對(duì)癌癥的治療方面也會(huì)起很大的作用。

從癌癥的產(chǎn)生和發(fā)展來講，以結(jié)腸癌為例，因?yàn)檫@也是腸道菌群主要存在的一個(gè)地方。對(duì)結(jié)腸癌的病人和正常健康人的菌群作對(duì)比，會(huì)發(fā)現(xiàn)它們的組成有很大的不同。研究人員發(fā)現(xiàn)有一些特別的菌是跟結(jié)腸癌病人更相關(guān)的，然后也會(huì)使用老鼠模型進(jìn)一步去了解致病菌在這個(gè)過程中到底起了什么樣的作用。

另外一個(gè)方向的熱點(diǎn)是免疫療法，免疫療法的響應(yīng)和不響應(yīng)跟腸道菌群也有很大的關(guān)系，這也是目前腸道菌群對(duì)癌癥影響的一個(gè)熱點(diǎn)。

葉水送：前兩年免疫檢查點(diǎn)PD-1、PD-L1、CTLA-4的療法效果跟腸道菌群密切相關(guān)，是嗎？

吳****萌：對(duì)。2015-2016年左右，當(dāng)時(shí)出現(xiàn)了一些用老鼠模型做研究的文章，發(fā)現(xiàn)腸道菌群對(duì)它的影響很大。然后科學(xué)家就繼續(xù)在這個(gè)方向做研究，發(fā)現(xiàn)在人體內(nèi)也看到了這樣的現(xiàn)象。一個(gè)最簡(jiǎn)單的對(duì)比就是，如果你使用無菌小鼠，然后給它進(jìn)行免疫療法，大部分的無菌小鼠是不響應(yīng)的。

這就說明我們需要一個(gè)菌群給我們的免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控，然后讓它能夠產(chǎn)生一個(gè)正常的免疫環(huán)境，讓免疫療法起作用。

因?yàn)槿硕紨y帶菌，有些人在進(jìn)行免疫療法的同時(shí)可能會(huì)有一些抗生素的使用，那可能我們以后在使用免疫療法時(shí)就要盡量減少抗生素的使用。另外，對(duì)沒有使用過抗生素的病人也會(huì)發(fā)現(xiàn)有些不響應(yīng)。

我們現(xiàn)在就想了解，這些不響應(yīng)是不是跟他們的腸道菌群有關(guān)。如果是的話，我們是不是可以找到新的靶點(diǎn)或者一些菌去促進(jìn)它的免疫療法。

口腔細(xì)菌對(duì)腸道菌群的影響

葉水送：我們口腔中有各種各樣的細(xì)菌，它們是否會(huì)影響到我們腸道中的菌群，然后對(duì)我們的健康產(chǎn)生影響？

吳****萌：我們對(duì)新冠病人的一些研究發(fā)現(xiàn)，在新冠病人中，在他們的疾病發(fā)生過程中，口腔菌進(jìn)入腸道之后會(huì)不會(huì)造成一些對(duì)健康的影響，這是我們現(xiàn)在正在研究的一個(gè)方向。

現(xiàn)在還不知道它到底會(huì)產(chǎn)生什么樣功能上的影響，但是我們的確有這樣的觀察和發(fā)現(xiàn)，在不同的疾病模型中，發(fā)現(xiàn)會(huì)有口腔菌的增加，而口腔菌自己在口腔與黏膜的相互作用中，會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生影響。

腸道菌群如何保持平衡

葉水送：在我們的腸道中，就像您剛剛說的，我們腸道中會(huì)有很多有益的細(xì)菌，但它同時(shí)也有一些致病菌，平時(shí)有益菌和致病菌是如何相互博弈保持一種平衡，以及在什么情況下它又打破這個(gè)平衡？

吳****萌：一般來說，這些有益菌基本上保護(hù)了我們。對(duì)一個(gè)健康成年人來說，大部分時(shí)候腸道菌群起到了保護(hù)我們的作用，不會(huì)被有害菌所感染。主要是通過兩個(gè)方面來實(shí)現(xiàn)的。

第一，空間競(jìng)爭(zhēng)，因?yàn)橛幸婢呀?jīng)占據(jù)了我們腸道大部分的表面位置，所以當(dāng)有害菌來的時(shí)候，它們并不能定植在腸道中。

第二，營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)，如果有益菌已經(jīng)使用了腸道營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致致病菌沒有合適的營(yíng)養(yǎng)，它們也無法生存下去。

同時(shí)，這些有益菌還可以通過調(diào)節(jié)我們的免疫系統(tǒng)，能夠讓我們更好地去抵抗有害菌，它們自己也會(huì)促進(jìn)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一些抗菌肽，還有一些免疫細(xì)胞，都是可以起到抵抗有害菌的作用。

當(dāng)然，當(dāng)有害菌數(shù)量很多的時(shí)候，或者是這些有害菌發(fā)現(xiàn)了一些它們的小竅門，可以抵抗住有益菌的防護(hù)，那我們還是可能會(huì)感染有害菌的。

葉水送：也就是說，在我們腸道里面，其實(shí)這些有益菌和有害菌是同時(shí)存在的狀態(tài)，平時(shí)只是有益菌占大多數(shù)，然后它會(huì)抑制有害菌的增殖，是嗎？

吳****萌：現(xiàn)在有害菌有好幾個(gè)定義。如果我們對(duì)腸道菌群進(jìn)行類似“人口普查”，有害菌就是傳統(tǒng)意義上的有害菌，其實(shí)大部分時(shí)候是不在正常健康人的腸道菌群中存在的。

當(dāng)然我們也發(fā)現(xiàn)有一些我們稱為“機(jī)會(huì)致病菌”，就是它們?cè)诮】等说哪c道菌群中也存在，但在正常情況下它們并不會(huì)導(dǎo)致什么疾病。不過，當(dāng)人體出現(xiàn)一些健康狀況的變化時(shí)，它們可能就趁機(jī)出來導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生。

如何通過飲食調(diào)控腸道菌群

葉水送：以減肥為例，我們是怎么通過飲食來調(diào)控腸道菌群，進(jìn)而達(dá)到減肥的目的？

吳****萌：這方面的研究因?yàn)槿匀徽谶M(jìn)行，所以并不能說有一個(gè)特別清晰的醫(yī)療上的一個(gè)指南說一定可以通過飲食來調(diào)節(jié)腸道菌群進(jìn)行減肥。我覺得這個(gè)現(xiàn)在仍然在研究過程當(dāng)中。

但是通過現(xiàn)在的研究，可以從一些基本的內(nèi)容講：

第一，盡量攝取高纖維食物，因?yàn)檫@些高纖維食物可以給有益菌提供更多的營(yíng)養(yǎng)，而且它們產(chǎn)生的一些代謝產(chǎn)物，我們也證明，這對(duì)人體的健康是有幫助的。所以這是一個(gè)在飲食方面可以注意的。

第二，注意飲食的多樣性。因?yàn)槲覀冊(cè)谘芯磕c道菌群的過程中發(fā)現(xiàn)，不同的腸道菌群它能夠消化的食物非常不一樣。

第三，益生菌和益生元。很多時(shí)候，我們攝取了益生菌，但如果沒有合適它的食物，它們可能也沒法更多地生存下去，因此我們可能需要盡量減少一些高糖和高油脂的食物。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，這些高糖和高油脂的食物提供的營(yíng)養(yǎng)，更多是提供給一些潛在的致病菌的，對(duì)有益菌幫助不是特別大。

腸道菌群的研究熱點(diǎn)

葉水送：您以前所在的實(shí)驗(yàn)室在腸道微生物這一塊做得非常好，處于國(guó)際領(lǐng)先的水平。您能介紹一下，我們目前對(duì)腸道的了解是怎樣的一個(gè)水平，后續(xù)需要突破的難點(diǎn)、熱門的方向有哪一些？

吳****萌：我覺得腸道菌群已經(jīng)完成了很大的一個(gè)突破，很多研究已經(jīng)證明了腸道菌群的重要作用，但是腸道菌群跟其他的研究相比，我們認(rèn)為它仍然處于一個(gè)非常早期的階段，仍然有很多不同的問題需要我們繼續(xù)研究。

第一，現(xiàn)在雖然我們知道存在于我們的腸道菌群里的一些微生物，但是我們還沒有一個(gè)健康人的腸道菌群的硬性指標(biāo)，如測(cè)出來之后判斷是否屬于健康的腸道菌群。

Google也做了一些工作，他們測(cè)了很多人的腸道菌群，試圖用大數(shù)據(jù)的方法去發(fā)現(xiàn)一個(gè)人類“最基礎(chǔ)的腸道菌群”。這個(gè)腸道菌群就是我們真正去了解什么樣的菌群是一個(gè)正常的、健康的腸道菌群。這是需要研究的方向。

第二，腸道菌群跟宿主之間的分子機(jī)制關(guān)系，仍然是很多實(shí)驗(yàn)室正在研究的重點(diǎn)。因?yàn)橹挥形覀冋嬲私饬诉@個(gè)腸道菌群是怎么跟我們的宿主進(jìn)行相互作用的，我們才能真正去利用這個(gè)腸道菌群。

第三，腸道菌群受環(huán)境影響非常大。剛才我們也聊了，食物對(duì)腸道菌群能產(chǎn)生很大影響。其實(shí)情緒、各種飲食都能對(duì)腸道菌群產(chǎn)生很大的影響，那這些環(huán)境因素是如何影響腸道菌群的，也是一個(gè)研究的重點(diǎn)。

抗生素的副作用

葉水送：我們國(guó)內(nèi)目前抗生素濫用情況比較多，它對(duì)腸道微生物會(huì)有哪些影響？

吳****萌：抗生素如果沒有按照一個(gè)正常的療程使用的話，在它沒有殺死細(xì)菌之前，它會(huì)對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生一個(gè)選擇性的作用，會(huì)讓細(xì)菌產(chǎn)生抗藥性。這就是很多致病菌產(chǎn)生的原因，這是濫用抗生素造成的后果。

另外一個(gè)就是抗生素使用之后，會(huì)影響腸道菌群，會(huì)殺死腸道菌群中的一些有益菌，所以也可能會(huì)導(dǎo)致菌群的紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致一些疾病。

如果是醫(yī)生開的抗生素，要按照醫(yī)生指定的量用完，而不是覺得我已經(jīng)好了就可以不使用了，要按照醫(yī)生的指導(dǎo)使用抗生素。

葉水送：在我們的日常生活和飲食中，您有哪些建議讓大家保持一個(gè)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)或者是一個(gè)良好的腸道菌群？

吳萌：我覺得首先飲食是非常重要的，盡量吃一些高纖維的食物，然后多樣性的食物對(duì)腸道菌群是非常有幫助的。

然后可以盡量減少高糖、高油脂食物的攝入。

另外一方面就是我們不要過度清潔，不要頻繁使用消毒劑和殺菌產(chǎn)品洗手液這些東西。如果環(huán)境是一個(gè)比較正常的干凈的環(huán)境，其實(shí)很多細(xì)菌在我們周圍沒有關(guān)系，腸道菌群也會(huì)受一些節(jié)律的影響，所以正常的睡眠，保持一個(gè)好的心情，這些都對(duì)腸道菌群會(huì)有幫助。

本文為科普中國(guó)·星空計(jì)劃扶持作品

采訪人：葉水送

受訪人：吳萌

審核：陶寧 中科院生物物理所 副研究員

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司