拯救腦海中“消失的她”！改造蛋白質(zhì)，就能“長記性”？

◎本報(bào)記者 張佳欣

提高記憶力是我們關(guān)注的永恒話題。隨著年齡的增長，人們會(huì)出現(xiàn)記憶力下降的現(xiàn)象，這是一種自然的生理規(guī)律。同時(shí)，一些疾病，如阿爾茨海默病，最常見的癥狀就是記憶力減退。有沒有什么辦法能讓人增強(qiáng)記憶力呢？

近日，發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上的一篇論文稱，神經(jīng)科學(xué)家設(shè)計(jì)了一種合成蛋白質(zhì)，能促進(jìn)老年認(rèn)知退化人群的記憶功能。他們對LIMK1蛋白質(zhì)進(jìn)行了基因修改，并嵌入一個(gè)合成肽“分子開關(guān)”，該開關(guān)能在免疫抑制藥物的作用下被激活，可顯著提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的記憶力。這一發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病患者帶來了希望，并有望“徹底改變神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域”。

記憶是如何形成的？合成肽“分子開關(guān)”又是如何發(fā)揮作用的？圍繞這些問題，科技日報(bào)記者采訪了論文第一作者、意大利圣心天主教大學(xué)生理學(xué)副教授克里斯蒂安·里波利，以及論文資深作者、意大利圣心天主教大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系主任、生理學(xué)和心理學(xué)教授克勞迪奧·格拉西。

記憶是一個(gè)復(fù)雜的過程

“記憶是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及位于大腦特定區(qū)域（如海馬體）連接神經(jīng)元的突觸的改變。這種突觸改變的現(xiàn)象叫突觸可塑化?！备窭髡f。
里波利在采訪中向記者介紹了記憶的形成過程：“記憶通常被理解為外顯記憶。而外顯記憶包括關(guān)于地點(diǎn)、人和物體的信息。臨床證據(jù)和對哺乳動(dòng)物的臨床前研究已經(jīng)確定了參與信號(hào)處理和記憶形成的關(guān)鍵大腦區(qū)域包括海馬體和內(nèi)側(cè)顳葉的相關(guān)區(qū)域?！?/p>

在這些大腦區(qū)域的神經(jīng)回路中，突觸通過電信號(hào)傳遞信息。這些傳遞導(dǎo)致蛋白質(zhì)修飾、激活或失活以及蛋白質(zhì)表達(dá)的變化，這反過來又引發(fā)了突觸連接強(qiáng)度的長期變化。這些蛋白質(zhì)的改變能夠讓人在某些時(shí)刻回憶起相同神經(jīng)元的激活，從而有助于隨著時(shí)間的推移保存和恢復(fù)記憶。

那么，記憶是如何增強(qiáng)和減弱的？里波利表示，這與LTP有關(guān)。

長時(shí)程突觸可塑性指的是神經(jīng)元突觸對于長時(shí)間刺激的應(yīng)對。LTP就是一種重要的長時(shí)程突觸可塑性，指在一定刺激條件下，神經(jīng)元之間的突觸效能可被長時(shí)間增強(qiáng)。樹突棘是神經(jīng)元間形成突觸的主要部位。而LTP就發(fā)生在樹突棘上。在樹突棘上，數(shù)百種蛋白質(zhì)可以在LTP發(fā)生期間改變功能。

樹突棘增強(qiáng)了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的信息傳輸，對學(xué)習(xí)和記憶過程至關(guān)重要。記憶正是通過這種可塑性來調(diào)節(jié)的。

LIMK1與記憶力密切相關(guān)

里波利說，除非受到LTP的影響，否則樹突棘會(huì)保持相對穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)的維持依賴于兩種蛋白質(zhì)（絲切蛋白和肌動(dòng)蛋白）的相反活性。肌動(dòng)蛋白自然傾向于聚合，而絲切蛋白會(huì)切割肌動(dòng)蛋白聚合體，從而形成一種平衡。

這時(shí)，就不得不提到LIMK1蛋白質(zhì)了。“LIMK1蛋白質(zhì)是一種激酶，一種結(jié)合腺苷三磷酸（ATP）并磷酸化其靶標(biāo)的蛋白質(zhì)?！崩锊ɡf，“LIMK1蛋白質(zhì)在決定神經(jīng)元結(jié)構(gòu)變化，即樹突棘的形成方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用?！?br /> LIMK1蛋白質(zhì)能磷酸化絲切蛋白并抑制它，同時(shí)，允許肌動(dòng)蛋白聚合和擴(kuò)大樹突棘。通過增加樹突棘的體積，神經(jīng)元更容易進(jìn)行交流。
“事實(shí)上，在阿爾茨海默病中，樹突棘的數(shù)量和體積都有所減少?！崩锊ɡf。

此次，研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是調(diào)節(jié)LIMK1蛋白質(zhì)的活性。用藥物控制LIMK1蛋白質(zhì)意味著能夠促進(jìn)突觸可塑性，從而調(diào)節(jié)記憶。

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了LIMK1蛋白質(zhì)，在其中引入了一個(gè)合成肽“分子開關(guān)”，并用雷帕霉素控制該“分子開關(guān)”。

里波利表示，LIMK1蛋白質(zhì)與ATP結(jié)合部位靠近該“分子開關(guān)”，如果沒有雷帕霉素，合成肽“分子開關(guān)”就會(huì)保持關(guān)閉。有了雷帕霉素，合成肽“分子開關(guān)”就會(huì)被開啟，進(jìn)而重新激活LIMK1蛋白質(zhì)。
里波利進(jìn)一步介紹說，雷帕霉素是一種以其穿過血腦屏障的能力而聞名的藥物，已獲得美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。研究表明它可以延長壽命、增強(qiáng)認(rèn)知能力。因此，雷帕霉素可能與研究人員設(shè)計(jì)的LIMK1蛋白質(zhì)協(xié)同作用，以潛在地減緩或逆轉(zhuǎn)在各種神經(jīng)和精神疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏^察到的認(rèn)知障礙。

能否用于人類還需進(jìn)一步驗(yàn)證

里波利說：“工程化的LIMK1蛋白質(zhì)通過增加海馬體的樹突棘體積和神經(jīng)通訊來增強(qiáng)小鼠的記憶力。這種改善對于患有認(rèn)知缺陷的老年小鼠來說非常顯著，它們在對新物體的識(shí)別和對物體位置的識(shí)別等測試中，表現(xiàn)出了記憶力增強(qiáng)的跡象?！?/p>

這種方法使研究人員能夠在生理和病理?xiàng)l件下操縱突觸可塑性過程和記憶。此外，格拉西強(qiáng)調(diào)，它為進(jìn)一步工程化蛋白質(zhì)的開發(fā)鋪平了道路，這些蛋白質(zhì)可能會(huì)徹底改變神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的研究和治療。

格拉西表示，接下來，他們將在表現(xiàn)出記憶缺陷的神經(jīng)退行性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ。┑膶?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭序?yàn)證這種治療方法的有效性。當(dāng)然，還需要更多研究，才能確認(rèn)這種方法是否可以安全有效地應(yīng)用于人類。