抽血就能查癌癥？體檢中盛行的腫瘤標(biāo)志物篩查，真的有用嗎？

用“腫瘤標(biāo)志物”篩查癌癥已經(jīng)成為一部分有錢人或?qū)ψ陨斫】蹈裢庵匾暤娜说臉?biāo)配。但很少有人提出一個(gè)問題：這種篩查真的有用嗎？

撰文 | 王晨光

對于關(guān)心自己健康的群體，“腫瘤標(biāo)志物”已經(jīng)是一個(gè)耳熟能詳?shù)膶I(yè)術(shù)語。在多數(shù)人談癌色變的大環(huán)境下，很多體檢機(jī)構(gòu)趁機(jī)推出針對健康人的“腫瘤體檢套餐”，“滴血驗(yàn)癌”成了推廣的噱頭。近幾年隨著基因檢測技術(shù)的進(jìn)展，基因測序等手段也借著“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的口號，被迅速應(yīng)用到癌癥篩查，作為所謂高端體檢的內(nèi)容之一。

那么，這些大行其道、大多數(shù)體檢機(jī)構(gòu)都在提供的基于血液生物標(biāo)志物的癌癥早篩有沒有必要？

答案是明確的：沒有必要。不僅沒有必要，還有潛在的傷害。大部分公眾都不清楚，體檢中設(shè)置的這些基于生物標(biāo)志物的項(xiàng)目不合理，不能讓受眾從體檢中獲益。醫(yī)療機(jī)構(gòu)利用監(jiān)管的漏洞，濫用這些檢測項(xiàng)目，屬于違規(guī)甚至違法的行為。

有兩大類檢測項(xiàng)目被體檢機(jī)構(gòu)用于癌癥篩查，一類是檢測血液中那些被認(rèn)為和癌癥有關(guān)的蛋白質(zhì)的水平變化，另一類則是近年來以更先進(jìn)手段面目出現(xiàn)的癌癥相關(guān)基因變化的檢測。這兩類檢測的物質(zhì)統(tǒng)稱為腫瘤生物標(biāo)志物。

根據(jù)其來源，生物標(biāo)志物可以是腫瘤組織的，也可以來自于血液或者其它體液。本文內(nèi)容將著重于后者，針對癌癥體檢項(xiàng)目中基于血液樣本的生物標(biāo)志物檢測。如非特指，以下提到生物標(biāo)志物時(shí)均指蛋白質(zhì)或基因的血液指標(biāo)，這是當(dāng)前癌癥篩查最集中檢測的內(nèi)容。

腫瘤標(biāo)志物：敏感性和特異性雙重缺陷

臨床上，腫瘤生物標(biāo)志物的應(yīng)用主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：輔助診斷，監(jiān)控癌癥發(fā)展，判斷治療手段的療效，監(jiān)控癌癥復(fù)發(fā)。

這里是不是漏掉了生物標(biāo)志物作為體檢中癌癥篩查的應(yīng)用？沒有遺漏，因?yàn)闆]有一款生物標(biāo)志物被批準(zhǔn)用于癌癥早篩。

由于腫瘤標(biāo)志物可用于評估腫瘤對治療和預(yù)后的反應(yīng)，研究人員希望它們也可用于癌癥早期篩查（無癥狀階段）。一項(xiàng)有價(jià)值的篩查手段應(yīng)具有足夠高的敏感性（能夠正確識(shí)別患有該疾病的人）和特異性（能夠正確區(qū)別沒有患病的人）。如果測試是高度敏感的，它將識(shí)別大多數(shù)患有該疾病的患者。換句話說，只有非常少的患者不能被檢測到（低假陰性）。如果測試具有高度特異性，那么只有少數(shù)沒有癌癥的人測試結(jié)果陽性（低假陽性）。

盡管腫瘤標(biāo)志物在確定癌癥是否對治療有反應(yīng)或評估其是否復(fù)發(fā)方面有一定價(jià)值，但迄今為止未發(fā)現(xiàn)一個(gè)腫瘤標(biāo)志物具有足夠的敏感性和特異性，從而可單獨(dú)用于篩查癌癥。

例如，通過血液樣本測量的前列腺特異性抗原（PSA）測試，曾經(jīng)用于篩查男性的前列腺癌。然而，PSA水平升高可能是由良性前列腺疾病以及前列腺炎引起的，大多數(shù)PSA水平升高的男性并沒有前列腺癌。此外，PSA篩查的益處不能抵消一系列確診檢查和治療帶來的危害。因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下，這些癌癥并不影響患者的生活質(zhì)量和生存期。

CA125是另外一種常見腫瘤標(biāo)志物，有時(shí)在患有卵巢癌的女性的血液中升高，在患有囊腫等良性病癥的女性中也可升高，但其靈敏度或特異性不足以和陰道超聲檢查一起用來篩查女性卵巢癌。

還有很多腫瘤標(biāo)志物如CEA、AFP、CA153、CA724等，也曾被考察是否可用于癌癥篩查。遺憾的是，至今沒有發(fā)現(xiàn)任何一種在健康人群中進(jìn)行癌癥篩查有價(jià)值。

多種癌癥的早期篩查，對特定人群（不同年齡段、性別、族裔、生活習(xí)慣、家族史和其它癌癥風(fēng)險(xiǎn)）和特定腫瘤類型的臨床價(jià)值是明確的，是主流醫(yī)學(xué)界的共識(shí)，也是循證醫(yī)學(xué)在癌癥篩查上的具體體現(xiàn)。但這和上述體檢時(shí)通過檢測生物標(biāo)志物水平判斷是否患癌完全不同。

對健康人，通過檢測腫瘤標(biāo)志物來做“癌癥篩查”實(shí)無必要，不僅達(dá)不到預(yù)想的目的，其檢測結(jié)果的解釋只會(huì)帶來盲目悲觀或盲目樂觀。

為什么這樣說？因?yàn)闊o論是上世紀(jì)90年代以血液中蛋白質(zhì)為標(biāo)志物的檢測，還是過去10多年以基因?yàn)楹诵牡臋z測，存在的問題都是一致的，那就是這些檢測手段用于癌癥篩查的臨床價(jià)值從來沒有得到嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)確認(rèn)過。不僅如此，多項(xiàng)研究得出了相反的或不支持的結(jié)論。

目前臨床應(yīng)用的一些生物標(biāo)志物，例如前列腺癌的PSA、肝癌的AFP、卵巢癌的CA125或者是胰腺癌的CA19-9，它們的使用是有前提的，可以作為伴隨診斷指標(biāo)，可以用來衡量治療反應(yīng)，也可以用來監(jiān)測復(fù)發(fā)，但作為單獨(dú)的指標(biāo)對健康人進(jìn)行癌癥篩查則沒有臨床意義，既不能如宣傳所講的做到早診，也因此談不上早治。

接下來以胰腺癌患者血液CA19-9檢測為例，進(jìn)一步說明這類生物標(biāo)志物的適用范圍，以及為什么不能被用于無癥狀和未確診胰腺癌人群的篩查。以下內(nèi)容同樣適用于其它血液中的腫瘤標(biāo)志物。

CA19-9（癌抗原19-9）是一種腫瘤生物標(biāo)志物，由胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生并釋放到血液中。通過檢測血液中CA19-9的蛋白質(zhì)含量變化，可以推測患者體內(nèi)胰腺癌的發(fā)展情況。

健康人的血液中可能含有少量的CA19-9，這項(xiàng)指標(biāo)在胰腺癌患者中經(jīng)常上升很多。盡管不同的患者血液中CA19-9含量差異可能較大，但對同一位患者而言，CA19-9在血液中的含量和患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞多少（腫瘤大?。┏收嚓P(guān)。

因此，檢測該標(biāo)志物水平，可以輔助了解癌癥隨時(shí)間的變化情況，還可以用來考察一種治療是否有效，以及監(jiān)測癌癥是否復(fù)發(fā)。癌癥確診后，進(jìn)行相關(guān)腫瘤生物標(biāo)志物檢測，確定治療前的水平，這些是必要的檢測，等于對以后的檢測設(shè)置了一個(gè)“基線”。在治療過程中，針對確定的標(biāo)志物可能頻繁檢測，用來觀察治療效果。治療結(jié)束后的定期隨訪也將繼續(xù)檢測，為是否有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移提供判斷依據(jù)。

CA19-9水平還可以作為評判手術(shù)是否有必要的輔助指標(biāo)，超高的CA19-9水平常與腫瘤遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移相關(guān)，意味著不具有手術(shù)條件。CA19-9水平（變化）對患者的預(yù)后判斷也有重要意義，例如術(shù)后CA19-9水平降低或正?；c較長的生存期相關(guān)。相反，術(shù)后CA19-9水平持續(xù)高企，則更可能是體內(nèi)還有殘存癌細(xì)胞，這些患者更容易復(fù)發(fā)，而且生存期相對較短。

CA19-9水平還可用于監(jiān)測腫瘤對手術(shù)以及后續(xù)治療的反應(yīng)，無論是化療、放療還是其它靶向或生物療法。CA19-9水平的下降和治療方案的有效性相關(guān)，如果一種治療完成后，CA19-9水平?jīng)]有明顯下降甚至上升，則提示該方案無效，需要及時(shí)做出調(diào)整。

除了檢測技術(shù)和方法本身的局限性（假陽性和假陰性等），CA19-9水平對于有癥狀胰腺癌患者的診斷敏感性和特異性分別只有80%左右。即使確診的I期胰腺癌患者，陽性率也只有40%左右。這就意味著，CA19-9陰性不能作為排除胰腺癌可能的指標(biāo)，因?yàn)椴糠只颊叩陌┘?xì)胞并不產(chǎn)生CA19-9，血清中的含量和健康人沒有區(qū)別。這已經(jīng)表明它對健康人的篩查價(jià)值極低（靈敏性太低）。

另一方面，每100例CA19-9檢測結(jié)果呈陽性的無癥狀健康人，只有不到一位確診患有癌癥。這種情況的學(xué)術(shù)表述為檢測手段的預(yù)測值（positive prediction value，PPV）低于1%。這是因?yàn)?，高水平的CA19-9有可能是胰腺癌的征兆，但也可能是其它類型癌癥或某些非癌癥疾病的征兆。例如，胰腺炎、膽結(jié)石、膽管疾病、肝病、囊性纖維化等，都可能表現(xiàn)出CA19-9血清水平升高。

除胰腺癌外，膽管癌、結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌和膀胱癌患者血液中CA19-9水平也可能升高，只是升高的患者比例更低。因此，這項(xiàng)檢測也不能用于這些癌癥類型的篩查。

盡管如此，通過檢測血液中的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物進(jìn)行癌癥早篩，在中國幾乎成了體檢的標(biāo)配。美國也曾有機(jī)構(gòu)提供類似服務(wù)，例如曾在美國如日中天的Theranos公司。但在美國，這類公司大概率會(huì)被法律追究。Elizabeth Holmes（Theranos公司的創(chuàng)始人）和后來加入公司并成為公司總裁和CEO的前男友Ramesh Balwani都因在檢測服務(wù)中的欺詐行為被重判，并于今年入獄服刑。

目前在美國，幾乎沒有任何一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用上述生物標(biāo)志物為健康人提供癌癥篩查服務(wù)。個(gè)別地方可能還保留著針對50歲以上的男性PSA檢測，家庭醫(yī)生也通常會(huì)告知沒有多大價(jià)值。

核酸篩查：另一種算命

過去二十年，隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展和高通量分析手段的建立，血液中腫瘤相關(guān)基因片段的存在成為另一個(gè)關(guān)注熱點(diǎn)。癌癥特異性DNA或RNA作為生物標(biāo)志物的地位，大有取代上世紀(jì)90年代蛋白質(zhì)因子作為腫瘤標(biāo)志物的趨勢，尤其是在癌癥早篩方面的應(yīng)用。許多公司和研究機(jī)構(gòu)在這個(gè)領(lǐng)域開展了大量工作，并在臨床價(jià)值被驗(yàn)證之前匆忙上市，開始了針對健康人的癌癥篩查服務(wù)。2016年成立于加州舊金山地區(qū)的GRAIL公司便是這個(gè)領(lǐng)域的領(lǐng)先者。

也是在2016年，同在美國加州的基因測序儀生產(chǎn)行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)者Illumina公司聯(lián)合比爾·蓋茲和亞馬遜創(chuàng)始人杰夫·貝索斯，投資1億美元進(jìn)軍血液檢測腫瘤的領(lǐng)域，并于2021年把GRAIL收到旗下，開發(fā)基于血液中腫瘤特異性核酸物質(zhì)的檢測，重點(diǎn)應(yīng)用則是針對健康人的癌癥篩查。

此時(shí)，這類針對血液中核酸物質(zhì)的檢測已經(jīng)脫離了一般腫瘤生物標(biāo)志物的概念，成為另一個(gè)專有名詞“液體活檢”（liquid biopsy）的主力軍。

“液體活檢”于2010年作為一種新的概念被引入癌癥診斷領(lǐng)域，用于檢測癌癥患者血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞 (CTC)。這個(gè)概念現(xiàn)在已擴(kuò)展到循環(huán)腫瘤細(xì)胞的衍生因子，包括循環(huán)DNA (ctDNA)、mRNA、循環(huán)微小RNA (cfmiRNA)、長非編碼 RNA、小RNA、癌細(xì)胞脫落的囊泡 (EV) 等。當(dāng)然從廣義上也包括上述提到的蛋白性生物標(biāo)志物。液體活檢主要樣本來源是血液，也包括腦脊液、尿液、痰、腹水和理論上任何其它可采集的體液。

液體活檢在理論上是可行的。早在20世紀(jì)40年代，人們就已認(rèn)識(shí)到核酸存在于血液中，甚至早于我們認(rèn)識(shí)DNA結(jié)構(gòu)。70年代對這個(gè)認(rèn)識(shí)提高了一步，和腫瘤建立起關(guān)聯(lián)。又經(jīng)過差不多20年，才發(fā)現(xiàn)這些DNA攜帶特定突變。這點(diǎn)很重要，因?yàn)樘峁┝搜褐杏行┖怂嵛镔|(zhì)來自癌組織的直接證據(jù)，也為檢測血液中癌癥特異性核酸片段（突變）提供了理論依據(jù)。受癌癥研究領(lǐng)域進(jìn)展的啟發(fā)，香港中文大學(xué)的盧煜明教授在微創(chuàng)產(chǎn)前診斷領(lǐng)域取得了進(jìn)展，結(jié)合DNA測序技術(shù)的發(fā)展，于近年把微創(chuàng)產(chǎn)前診斷成功應(yīng)用到臨床實(shí)踐。

DNA測序技術(shù)經(jīng)過過去二十多年的長足發(fā)展，目前在技術(shù)實(shí)現(xiàn)上不是個(gè)大問題。但液體活檢用于篩查癌癥所存在的問題和蛋白質(zhì)標(biāo)志物是一樣的，這點(diǎn)從這些標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)過程就可以看出端倪。那就是在已確診癌癥患者血液中找出不同于健康人的成分，反過來利用這些成分去對健康人做癌癥篩查。

理解這個(gè)問題，可以做一種類比，不妨從曾流行的“血型和性格”入手。

血型就那么有限的幾種，而可以描述的每個(gè)人的特點(diǎn)幾乎是無限的，例如你的性格、口味、身體特征、興趣愛好、出生時(shí)刻等，這些特征的組合更是天文數(shù)字，而這種組合決定了一個(gè)人不同于其他人。但分析這些特征的時(shí)候，不同的人群總能找到一些共同的特征，有些人在做了有限的觀察之后，發(fā)現(xiàn)某種血型的人具備一些該型的“共同特征”，然后就作為真理傳播，并被用來作為推測性格特征的工具。

當(dāng)然血型和性格的關(guān)系是完全沒有科學(xué)基礎(chǔ)的，例子不一定很恰當(dāng)，但其操作過程和實(shí)現(xiàn)血液檢測腫瘤的技術(shù)有一定可比性。很多這類的研究起始于比較腫瘤患者和健康人的DNA差異，經(jīng)過復(fù)雜統(tǒng)計(jì)計(jì)算，得出了一組基因突變是腫瘤患者特有的（共同特征），然后應(yīng)用這些變化推測健康人是否有腫瘤發(fā)生。

為進(jìn)一步理解基于血液中癌癥特征性基因片段檢測技術(shù)是否可用于癌癥早篩，我們有必要先來認(rèn)識(shí)一下該領(lǐng)域的熱點(diǎn)——多種癌癥早期檢測 (multi-cancer early detection，MCED)。

MCED技術(shù)開發(fā)者聲稱測試有可能從單個(gè)血液樣本中發(fā)現(xiàn)多種癌癥。檢測血液樣本中癌細(xì)胞中的某些特征性物質(zhì)（DNA或蛋白質(zhì)片段）。如果發(fā)現(xiàn)這些特征性，則意味著該人可能患有癌癥。這點(diǎn)還不足以吸引人的關(guān)注，開發(fā)者進(jìn)而聲稱檢測結(jié)果還可能顯示癌癥發(fā)生在哪個(gè)部位（器官）。

不同的MCED檢測方法正在開發(fā)中，上面提到的GRAIL公司開發(fā)的產(chǎn)品Galleri已經(jīng)用于癌癥篩查。我們就以此為例，看看這款產(chǎn)品究竟如何。

Galleri被宣傳為能夠檢測出50多種癌癥，這條消息曾在兩年前占據(jù)了很多媒體的頭條位置。媒體經(jīng)常會(huì)找出一些患者講述他們的親身經(jīng)歷，來佐證這項(xiàng)技術(shù)如何可以救命。但這些媒體在報(bào)道中極少關(guān)注該篩查產(chǎn)品的技術(shù)細(xì)節(jié)以及存在的問題。

早期研發(fā)階段的數(shù)據(jù)表明（研究基于確診癌癥患者），Galleri對I期癌癥的檢出率不足40%，II期是69%，III期83%，IV期92%。

另一項(xiàng)驗(yàn)證研究結(jié)果顯示，Galleri對于確診癌癥的總體陽性率為52%，III期和IV期（晚期）癌癥患者的檢出率分別為77%和90%。但Galleri對早期癌癥的檢出率很低，I期和II期分別為17%和40%。

最近，一項(xiàng)在英國開展的基于非（確診）癌癥人群的篩查臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布。這是一項(xiàng)多中心、前瞻性觀察研究。納入臨床試驗(yàn)的對象包括有非特異性癥狀或可能有婦科癌癥、肺癌或消化道癌癥相關(guān)癥狀的患者，確診的癌癥患者則被排除在外。研究者對從參與者血液中分離的DNA進(jìn)行Galleri檢測，隨后將檢測結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷結(jié)果做比較。

共有5461名參與者得到可評估的檢測結(jié)果和臨床診斷結(jié)果，被納入最終隊(duì)列進(jìn)行分析。323例病例的檢測結(jié)果提示有癌癥，其中244例最終被確診為癌癥，陽性預(yù)測值為75.5%。這項(xiàng)前瞻性研究的結(jié)論和前述研發(fā)過程中的數(shù)據(jù)基本一致，都表現(xiàn)出檢測方法的敏感性隨癌癥分期增加而增加，這項(xiàng)研究的I期癌癥檢出率是24.2%。

但就是這樣一款對I期確診患者的整體檢出率只有不到1/4的產(chǎn)品，竟然被開發(fā)者和媒體鼓吹為創(chuàng)新性和革命性的突破，并被用在了早期癌癥篩查上。

這還僅是檢測技術(shù)手段存在的問題，或者說是利用血液中核酸生物標(biāo)志物對癌癥篩查在技術(shù)上的局限性，這種局限性也決定了血液篩查有限的臨床價(jià)值。一方面是較低（甚至不存在）的臨床收益，一方面是明確的健康風(fēng)險(xiǎn)（進(jìn)一步的診斷和過度治療），這決定了血液篩查腫瘤沒有實(shí)用價(jià)值。

但這還不是問題的全部。

單有篩查還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠

要充分認(rèn)識(shí)這類檢測手段存在什么問題，還要搞清楚癌癥篩查和早診斷的目的是什么，接下來才是目前的技術(shù)手段能否實(shí)現(xiàn)以及實(shí)現(xiàn)后到底能做什么等一系列問題。

篩查和早診斷的目的，僅僅是為了知道一個(gè)人有沒有癌癥嗎？顯然不是。主要目的是為了發(fā)現(xiàn)腫瘤后能提前干預(yù)，減少死于癌癥的風(fēng)險(xiǎn)和延長患者壽命。因此，理論和技術(shù)可行性并不足以支持血液檢測腫瘤的臨床使用，關(guān)鍵問題是臨床是否有需求，以及是否為腫瘤臨床治療預(yù)后提供幫助，讓患者從中受益。

要真正實(shí)現(xiàn)一項(xiàng)技術(shù)在臨床上的應(yīng)用和展示它可以挽救生命，需要對大的人群進(jìn)行所有癌癥類型的前瞻性研究。和研究癌癥預(yù)防手段一樣，在開發(fā)和測試篩查與早期檢測的干預(yù)手段時(shí)，經(jīng)常需要數(shù)年到數(shù)十年的時(shí)間去驗(yàn)證，最重要的標(biāo)準(zhǔn)就是一項(xiàng)新的篩查方法是否減少了最終被確診患有晚期癌癥或死于癌癥的人數(shù)。許多在早期研究中顯示出前景的生物標(biāo)志物在進(jìn)一步的測試中，往往因?yàn)闆]有明確的臨床收益而被放棄。

再強(qiáng)調(diào)一下，單有腫瘤篩選和早期發(fā)現(xiàn)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，確保有方法對篩查陽性的個(gè)人進(jìn)一步確診以及確診后具備有效的臨床干預(yù)手段至關(guān)重要。否則，不管一種方法多靈敏、多特異、多廉價(jià)，都不足以作為臨床使用的支持證據(jù)。

即使這些檢測手段100%準(zhǔn)確，沒有假性陰陽（其實(shí)這樣的手段是不存在的），靈敏度超出其它檢測手段，就能解決問題嗎？試想，如果檢測結(jié)果告訴你身體內(nèi)有癌細(xì)胞，但其它手段卻檢測不到，除了心理上承擔(dān)患癌的壓力，還有什么價(jià)值？而這正是GRAIL等公司MCED的現(xiàn)實(shí)問題，也是這些項(xiàng)目的自相矛盾所在。晚期有癥狀患者沒必要先經(jīng)過這項(xiàng)檢測結(jié)果提示癌癥，然后再去做相應(yīng)癌癥確診性檢查。而對于通常不表現(xiàn)癌癥相關(guān)癥狀的早期患者，20%的檢出陽性率則意味著可能讓80%的癌癥患者失去確診機(jī)會(huì)。

而那些檢測陽性、但用常規(guī)手段不能確診癌癥的人，將成為蘇文茂單口相聲《扔靴子》中的那位住在一樓的房東，為等待樓上租客的第二只靴子落地不得而夜不能寐。

受無創(chuàng)產(chǎn)前分子診斷臨床應(yīng)用的鼓舞和資本的追捧，還會(huì)有越來越多的公司把目光瞄向用于健康人腫瘤篩查的“千億美元”市場，這是資本炒作的盛宴，卻可能是民眾的健康之患。

本文作者為生物學(xué)博士，曾任美國托馬斯·杰斐遜大學(xué)Sidney Kimmel 癌癥中心研究員、癌癥生物學(xué)系副教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所研究員/輻射損傷防護(hù)與藥物研究室主任、協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授/博士生導(dǎo)師，目前從事抗腫瘤藥物的研發(fā)。

參考文獻(xiàn)及鏈接

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本文受科普中國·星空計(jì)劃項(xiàng)目扶持

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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