2024年最具影響力的11項臨床試驗，《自然-醫(yī)學(xué)》：AI正變得尤為顯眼

近日，權(quán)威科學(xué)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》的年度特刊盤點了將在 2024 年影響醫(yī)學(xué)發(fā)展的 11 項臨床試驗。

《自然-醫(yī)學(xué)》高級雜志編輯 Ben Johnson 表示，“今年上榜的有首次用于人體的療法，如堿基編輯、新型疫苗和干細胞，還有 AI 算法、一個 App、免疫療法等。這些都是前景可觀的療法，但研究人員必須通過這些臨床試驗才能檢驗它們是否對患者有益。”

人工智能（AI）的應(yīng)用在榜單中尤為顯眼，雖然之前提出過各種可能性，但此類工具很少開展過臨床試驗。MARS-ED 臨床試驗正在評估一個 AI 模型是否能協(xié)助預(yù)測急診救治的患者在 31 天內(nèi)的死亡風(fēng)險。另一項仍在進行的試驗正在追蹤英國 6 家醫(yī)院的 15 萬名患者，測試 AI 是否能從胸部 X 光片發(fā)現(xiàn)哪些患者需要當(dāng)天接受計算機斷層掃描（CT）的肺癌早期診斷。

上榜的其他癌癥試驗包括 4-IN-THE-LUNG-RUN，該試驗將測試對于初次掃描中未見異常的人來說，每兩年的肺癌篩查（使用 CT 掃描）與每年篩查在預(yù)防癌癥死亡上的有效性是否相同。

在精神健康方面，研究人員正在評估一個 APP 是否能讓從沒提供過醫(yī)療保健服務(wù)的女性向社區(qū)內(nèi)有嚴重抑郁癥的妊娠第二期或第三期的孕婦提供基于認知療法的干預(yù)。該試驗將比較這個 App 和巴基斯坦郊區(qū)社區(qū)健康工作者面對面提供的 Thinking Healthy Programme 標準干預(yù)的效果。

Best Services Trial 是另一個精神健康試驗，該試驗通過與針對英國格拉斯哥和倫敦接受寄養(yǎng)照顧的 0-5 歲兒童的常見社工服務(wù)進行比較，測試一個嬰兒精神健康的干預(yù)模型的有效性和成本效益。

疫苗是另一個關(guān)注點，包括對抗人類免疫缺陷病毒的疫苗 VIR-1388，以及一個對抗臨床瘧疾的疫苗——該試驗正在布基納法索、肯尼亞、坦桑尼亞和馬里的 5-36 個月非洲兒童中開展。

此外，STEM-PD 試驗將源于人類胚胎干細胞的多巴胺能神經(jīng)元植入患有中度帕金森病、50-75歲患者的大腦。而 heart-1 試驗正在測試 DNA 堿基編輯是否有望作為一種療法，持續(xù)降低患有某種遺傳性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇。

圖｜2024 年值得關(guān)注的 11 項臨床試驗

Johnson 表示，“這些上榜的試驗顯示出正在開展的研究的廣度，以及研究人員正在通過各種方式嘗試解決具有全球意義的問題。研究者、監(jiān)管者、醫(yī)生、患者，還有《自然-醫(yī)學(xué)》都將密切關(guān)注這些試驗以及這些療法的安全性和有效性。”

體內(nèi)堿基編輯：Verve Therapeutics攻克高膽固醇遺傳疾病的突破

每 300 人中約有 1 人患有雜合性家族性高膽固醇血癥，這是最為常見的遺傳性疾病之一。該疾病由 PCSK9 基因突變引起，該基因編碼一種能夠降解低密度脂蛋白（LDL）受體的蛋白質(zhì)。盡管他汀類藥物可以降低這些患者心血管疾病的風(fēng)險，但在長期治療中，大多數(shù)患者難以達到理想的 LDL 膽固醇水平。

堿基編輯治療公司 Verve Therapeutics 進行的 heart-1 試驗是全球首次進行的體內(nèi) DNA 堿基編輯研究，該試驗有潛力證明基于 PCSK9 的堿基編輯治療方法在持久降低 LDL 膽固醇方面具有潛在的療效。

VERVE-101 是一種目前正在研究中的體內(nèi)基因編輯藥物，旨在通過單次療程治療，通過使肝臟中的 PCSK9 失活來持久降低導(dǎo)致疾病的 LDL 膽固醇。該藥物的組成部分包括編碼腺嘌呤堿基編輯器的 mRNA，以及包裝在脂質(zhì)納米粒子中，并通過靜脈輸注途徑傳遞的導(dǎo)向 RNA。其中期結(jié)果已在 2023 年美國心臟協(xié)會科學(xué)會議上發(fā)布。

AI 助力早期肺癌診斷：諾丁漢大學(xué)醫(yī)院開展相關(guān)試驗

早期診斷肺癌具有挽救生命的重要意義。盡管近三分之四的肺癌在晚期（第 3 或第 4 階段）被診斷，但無論在哪個階段進行早期診斷都能夠?qū)崿F(xiàn)更優(yōu)質(zhì)、更有效的治療。胸部 X 光片通常是首次進行肺癌檢查的手段，若緊隨其后進行計算機斷層掃描（CT），則有望提前明確診斷。

為測試 AI 是否適用于胸部 X 光片，諾丁漢大學(xué)醫(yī)院 NHS 信托基金會的研究人員目前正在進行一項隨機對照試驗，涵蓋 6 家英國醫(yī)院，共有 15 萬名患者參與。一旦拍攝完成，AI 技術(shù)將有助于縮短進行 CT 掃描和確診的時間。

他們此前已經(jīng)證明，由放射技師即時報告胸部 X 光片可以顯著提升效果，將診斷時間從 63 天縮短到 32 天。同時，研究人員還將對由初級醫(yī)療機構(gòu)轉(zhuǎn)診進行胸部 X 光檢查的患者進行 AI 分析。

該團隊計劃在 2024 年 7 月完成招募，并期望在同年取得試驗結(jié)果。基于先前的研究，他們的假設(shè)是引入 AI 有望幫助更早發(fā)現(xiàn)肺癌，將診斷時間減少高達 50%。

研究人員表示：“AI 在醫(yī)院中的實施通常缺乏對臨床影響進行充分分析，這是我們關(guān)注的問題。若我們的試驗發(fā)現(xiàn)診斷時間得到顯著改善，很可能會立即導(dǎo)致醫(yī)療標準的變更，包括在進行胸部 X 光檢查時引入 AI 技術(shù)?！?/p>

VIR-1388 疫苗：Vir 生物技術(shù)展開用于預(yù)防 HIV 感染的研究

VIR-1388 是一種用于預(yù)防人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的疫苗，為評估其安全性、反應(yīng)原性和免疫原性，Vir 生物技術(shù)公司進行了一項研究。該研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心設(shè)計，覆蓋了年齡在18 至 55 歲之間、身體狀況良好且未感染 HIV 的成年人，他們將接受 VIR-1388 的三個不同劑量水平之一或安慰劑。

VIR-1388 是一種巨細胞病毒（CMV）載體疫苗，能夠引起強烈、獨特且持久的 T 細胞反應(yīng)，有望防止 HIV 的傳播。這一疫苗的設(shè)計得益于先前的 VIR-1111 概念驗證試驗，該試驗證明了其安全性；相較于 VIR-1111，VIR-1388 的衰減程度較小，研究人員認為它應(yīng)該具有更強的免疫原性。

總體研究設(shè)計包括兩個部分。A 部分將是一個引導(dǎo)階段，招募少量非育齡人群，這些人對 CMV載體呈陽性，并進行頻繁的安全監(jiān)測。B 部分將擴大到更廣泛的 CMV 呈陽性參與者，包括有生育潛力的人（他們將需要使用兩種避孕措施），安全監(jiān)測計劃與 A 部分類似。此外，還有一個可選的長期隨訪研究，將參與時間延長至第一劑疫苗接種后最多 3 年。

最近，研究人員已對該研究的首批參與者進行了劑量給藥。該試驗由 HIV 疫苗試驗網(wǎng)絡(luò)在美國的十個研究地點以及南非的兩個研究地點進行，得到了美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）和比爾&梅琳達·蓋茨基金會的支持。從公共衛(wèi)生的角度來看，擁有一種針對 HIV 的疫苗顯然將產(chǎn)生巨大的影響。

應(yīng)用程序（APP）干預(yù)：利物浦大學(xué)開發(fā)心理健康應(yīng)用以解決全球挑戰(zhàn)

全球許多地區(qū)都面臨提供足夠、有效心理保健的挑戰(zhàn)，然而在低收入和中等收入國家，缺乏受過培訓(xùn)的專業(yè)人員的問題尤為嚴重。

為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，由英國國家健康與護理研究所的全球健康轉(zhuǎn)型研究與創(chuàng)新資助，利物浦大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一個團隊開發(fā)了一款應(yīng)用程序（APP），允許同一社區(qū)的同齡女性（沒有醫(yī)療服務(wù)經(jīng)驗）向懷孕第二或第三階段且患有重度抑郁癥的女性提供基于認知療法的干預(yù)。

這項試驗將對比該應(yīng)用程序與在巴基斯坦農(nóng)村由社區(qū)衛(wèi)生工作者提供的“思考健康計劃”療法的標準面對面版本。研究人員希望這項研究的結(jié)果能夠激發(fā)在這一重要領(lǐng)域的進一步創(chuàng)新和研究，成為全球治療常見心理障礙的差距的改變者。

STEM-PD 試驗：探索胚胎干細胞治療帕金森病的新前景

大多數(shù)帕金森病的臨床試驗主要關(guān)注患有晚期病癥的患者。因此，那些病情較早期、可能更容易接受治療的患者往往被排除在試驗之外。

瑞典斯科納大學(xué)醫(yī)院的 STEM-PD 試驗致力于將從人類胚胎干細胞分化出的多巴胺能神經(jīng)元移植到 50-75 歲之間患有中度帕金森病的患者的大腦中。這是人類胚胎干細胞療法首次在帕金森病中進行測試。而且，研究的目標是中度患病者，這使得他們最有可能從這種療法中獲益。

首批患者在 2023 年 2 月接受了劑量，研究人員期望在 2024 年底之前獲得初步結(jié)果。這項試驗的進展將有望為早期帕金森病患者提供一種新的治療選擇，并為未來的研究和治療方法提供有益的經(jīng)驗。

機器學(xué)習(xí)在急診患者分層中的新進展：RISKINDEX 評分的驗證

在急診科入院后迅速確定哪些患者處于高危或低危狀態(tài)，有助于患者護理的決策制定。雖然目前已經(jīng)開發(fā)了多種用于患者分層的臨床風(fēng)險評分和分診系統(tǒng)，但它們在實際臨床實踐中的表現(xiàn)通常不盡如人意。此外，許多這些風(fēng)險評分僅在觀察隊列中進行了診斷驗證，而沒有驗證其在實際臨床中的影響。

最近在馬斯特里赫特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進行的回顧性研究中引入了一種新型的臨床風(fēng)險評分，名為RISKINDEX。該評分利用 AI 模型預(yù)測在急診科接受治療的患者的 31 天死亡率。通過在四家荷蘭醫(yī)院中的 266,327 名患者的數(shù)據(jù)中進行開發(fā)和評估，其中包括 710 萬份實驗室結(jié)果，RISKINDEX 的性能優(yōu)于內(nèi)科專家。然而，該工具在實際臨床實踐中的實際價值仍需進一步驗證。

MARS-ED 是一項前瞻性多中心、隨機、開放標簽、非劣效性試驗。該研究的目標是確定 RISKINDEX 的診斷準確性、政策變化和臨床影響，為進行大規(guī)模、多中心、隨機試驗提供基礎(chǔ)。盡管該研究的招募已完成了一半，研究人員預(yù)計在 2024 年能夠看到結(jié)果。

雖然 AI 在醫(yī)療領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注，但對其進行前瞻性驗證的實例相對較少。這種驗證是必不可少的，因為實際實施可能不如預(yù)期。如果 AI 模型經(jīng)過驗證，其效果可能包括識別經(jīng)過臨床判斷后仍可能惡化的患者。醫(yī)生對于 AI 模型的接受和應(yīng)對方式尚難以預(yù)測，但已經(jīng)觀察到，盡管醫(yī)生通常不會輕易改變他們的看法，但在面對 AI 模型的挑戰(zhàn)時，他們可能會更加謹慎。

NADINA 試驗：荷蘭癌癥研究所領(lǐng)先探索新輔助檢查點抑制療法

近年來，荷蘭癌癥研究所在新輔助檢查點抑制方面取得了先驅(qū)性的突破。在黑色素瘤中，新輔助檢查點抑制與當(dāng)前的輔助療法標準相比的療效需要在 3 期試驗中得到確認，之后新輔助療法才能被認為是這一患者群體的標準選擇。

該研究所的 NADINA 試驗是一項國際性、開放標簽、雙臂、隨機分組的 3 期試驗，包括 420 名在澳大利亞、歐洲和美國患有 3 期切除或未知原發(fā)性黑色素瘤的患者?？汕谐?3 期黑色素瘤的當(dāng)前標準是輔助性的抗 PD-1 療法，該療法能提高無復(fù)發(fā)生存率，但在治療性淋巴結(jié)切除術(shù)后的幾年內(nèi)，相當(dāng)比例的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，目前尚未發(fā)現(xiàn)整體生存的益處。

NADINA 試驗旨在比較新輔助伊匹單抗（(ipilimumab)）加納武利單抗（Nivolumab）與輔助性納武利單抗在宏觀 3 期黑色素瘤中的療效。被診斷為復(fù)發(fā)性或原發(fā)性 3 期黑色素瘤的患者，包括最多三個局部轉(zhuǎn)移灶，將被隨機分配接受新輔助治療或輔助治療。

實驗組患者將接受兩個療程的 80 毫克伊匹利莫單抗加上 240 毫克納武利單抗，并在第 6 周進行治療性淋巴結(jié)切除術(shù)。在病理學(xué)上出現(xiàn)部分反應(yīng)或無反應(yīng)的情況下，手術(shù)后將繼續(xù)接受輔助性納武利單抗（11 個療程）或輔助性達布拉非尼加曲美替尼（ dabrafenib plus trametinib）（持續(xù) 46 周）。

標準對照組患者將進行前瞻性治療性淋巴結(jié)切除術(shù)，隨后接受 12 個療程的 480 毫克納武利單抗。主要終點將是事件無進展生存，定義為從隨機分組直到進展為無法切除的 3 期或 4 期黑色素瘤、復(fù)發(fā)性黑色素瘤、新的原發(fā)性黑色素瘤或由于黑色素瘤或治療而死亡的時間。

對抗瘧疾的新突破：R21/Matrix-M 疫苗進入第三階段臨床試驗

對抗瘧疾的疫苗領(lǐng)域面臨一個主要挑戰(zhàn)，也是導(dǎo)致疫苗研發(fā)歷經(jīng) 100 多年才取得突破的原因之一，即這些疫苗需要產(chǎn)生異常高水平的抗體反應(yīng)才能發(fā)揮作用。目前已有 40 多種采用相同孢子囊蛋白抗原的疫苗進入臨床試驗，但只有 RTS,S 和 R21 兩種顯示出了有效性。RTS,S/ASO1 的疫苗效力在接種后的 4 年內(nèi)從 55% 下降到約 30%，因此長期追蹤至關(guān)重要。

目前，為對抗臨床瘧疾，牛津大學(xué)和印度血清研究所正在進行一項針對非洲兒童的 R21/Matrix-M 疫苗的第三階段隨機、對照、多中心試驗。該試驗包括了標準的年齡基礎(chǔ)和季節(jié)性疫苗接種方案，適用于 5 至 36個月的兒童。在每個組中，同一疫苗的增強劑（第四劑）將在第三劑后的 12 個月進行接種。

最初的隨訪期將持續(xù) 2 年，從第三劑接種后計算，主要分析將在 12 個月后進行?，F(xiàn)在已有 2400 名參與者注冊，他們將接受在布基納法索、肯尼亞和坦桑尼亞的瘧疾流行區(qū)進行的標準疫苗接種程序。另外，還將有額外的 2400 名參與者接受在布基納法索和馬里的季節(jié)性疫苗接種程序。

研究人員堅信，相較于 RTS,S，R21 將展現(xiàn)出更好的效果，尤其是在試驗后期。這種信心基于 R21 使用的納米顆粒在表面上具有更高密度的抗原。類似人乳頭瘤病毒疫苗就因為具備這一特性而能夠維持終身的有效性。

這項試驗由印度血清研究所資助，該機構(gòu)已承諾以每劑 3-4 美元的成本生產(chǎn) 1 億劑疫苗。研究目前已在一個預(yù)印本網(wǎng)站上發(fā)布了初步結(jié)果，并在未來幾年中將繼續(xù)發(fā)布關(guān)于疫苗安全性、免疫原性和有效性的進一步分析。

DESTINY-Breast12 研究：評估 Enhertu 在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的療效和安全。

腦轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌的一個主要問題，尤其在 HER2 陽性患者中占約一半。然而，目前只有一種治療藥物獲得了美國食品和藥物管理局的批準。

阿斯利康進行了一項開放、多中心、國際性研究——DESTINY-Breast12 ，旨在評估三雜嘌呤杜菲鎢（Enhertu），這是一種靶向 HER2 的抗體-藥物結(jié)合物（ADC），對患有或不患有腦轉(zhuǎn)移的參與者的療效和安全性進行研究。

這些患者都曾接受過針對 HER2 的先前治療方案，患有晚期 HER2 陽性乳腺癌，且在轉(zhuǎn)移性設(shè)置中接受過不超過兩種治療方案（不包括曲妥班）。目前，有關(guān)該治療在顱內(nèi)活性方面的信息主要基于非常小規(guī)模的前瞻性研究或單一國家的前瞻性病例系列，而在 DESTINY-Breast01、02 和 03 研究中的混合人群中包括了具有活躍和穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移的患者。

在研究干預(yù)停止后，所有參與者將在停藥后 7 天內(nèi)接受治療結(jié)束訪視，并在 40 天內(nèi)進行安全性隨訪評估。此后，參與者將每 3 個月進行一次隨訪，以了解生存狀況和任何后續(xù)治療的持續(xù)時間，直至死亡、撤回同意或研究結(jié)束。

這項研究的重要性不僅在于評估藥物本身，還在于對 ADC 在顱內(nèi)的活性進行關(guān)鍵性研究，將代表使用三雜嘌呤杜菲鎢治療腦轉(zhuǎn)移患者的最大規(guī)模研究。越來越多的數(shù)據(jù)表明，盡管它們的體積較大，但某些 ADC 可能在顱內(nèi)具有活性。

新奧爾良嬰兒心理健康模型：幫助處于寄養(yǎng)家庭的兒童發(fā)揮潛力

當(dāng)前在英國有近 10 萬名兒童處于寄養(yǎng)家庭，其中許多面臨行為挑戰(zhàn)和不確定的未來。由于虐待和忽視而被迫離開家庭的兒童是社會中最脆弱的群體之一，他們更容易面臨自殺、失業(yè)、監(jiān)禁以及大多數(shù)心理和身體健康問題的風(fēng)險。為了幫助這些兒童更好地發(fā)揮他們的潛力，新奧爾良干預(yù)模型成為一種方法，特別為 0-5 歲的兒童提供強化評估和治療。

在“最佳服務(wù)試驗（BeST？）”中，格拉斯哥大學(xué)的研究人員進行了該模型的首個隨機對照試驗。研究關(guān)注相對于在格拉斯哥和倫敦的寄養(yǎng)家庭中接受通常社會工作服務(wù)的 0-5 歲兒童，評估新奧爾良嬰兒心理健康干預(yù)模型的療效和成本效益。

該研究將對這些兒童進行為期兩年半的隨訪，并比較他們的心理健康結(jié)果。如果這一模型被證明是有效的，它可能會從根本上改變支持這些兒童的方式，不僅在英國，更可能在全球范圍內(nèi)。

肺癌篩查：4-IN THE LUNG RUN 試驗的前景

目前，兩項大規(guī)模的隨機對照試驗的結(jié)果顯示，CT 肺癌篩查能夠顯著降低肺癌的死亡率。此外，一些較小規(guī)模的試驗也呈現(xiàn)出相似的結(jié)果。然而，肺癌篩查的實施可能受到一些限制，包括進展緩慢和質(zhì)量參差不齊。其中一個原因是最初的 CT 掃描在十個人中就有九個未顯示出癌癥跡象，導(dǎo)致了一定程度上的誤診。

伊拉斯謨醫(yī)學(xué)中心進行的“4-IN THE LUNG RUN”試驗將比較每 2 年進行篩查與那些在第一次掃描時未出現(xiàn)異常的人每年進行測試，以評估其對預(yù)防癌癥死亡的有效性。該試驗將在六個歐洲國家對 26,000 人進行篩查。如果肺癌篩查的實施得以優(yōu)化，預(yù)計將會有許多人能夠迅速受益于這一高質(zhì)量的篩查技術(shù)，而其他人將面臨比之前預(yù)期更小的危害，并且醫(yī)療費用可能會降低。

參考鏈接：

http://www.nature.com/articles/s41591-023-02699-5