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科學(xué)家破譯大麻素受體選擇性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

科普平羅
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大麻這種擁有藥用價值的植物,因其中的活性成分作用于人體內(nèi)的大麻素受體,可以有效治療抑郁、焦慮、疼痛和癲癇。由于大麻存在包括藥物耐受、精神活性等嚴(yán)重的副作用阻礙了大麻的臨床藥用。如何讓大麻在發(fā)揮治療作用的同時減弱甚至規(guī)避其副作用,成為了亟待解決的科學(xué)難題。

近日,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明教授課題組聯(lián)合張巖教授課題組科研攻關(guān),成功從原子分辨率水平解析了大麻素受體CB1和β-arrestin1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu),結(jié)合細(xì)胞水平功能分析發(fā)現(xiàn)了大麻素受體CB1介導(dǎo)β-arrestin信號的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)決定因素,闡明了大麻素受體CB1產(chǎn)生下游特定信號譜圖的機(jī)制,為推動開發(fā)精細(xì)調(diào)控大麻素受體CB1功能信號的合成大麻素奠定了基礎(chǔ),有望在保留大麻治療效果的同時規(guī)避其副作用。成果論文于12月15日發(fā)表在《細(xì)胞》上。

觸發(fā)大麻素受體CB1下游不同信號通路的“開關(guān)”究竟是什么?

李曉明團(tuán)隊和張巖團(tuán)隊合作,不斷優(yōu)化樣品制備和計算方法,獲得了3.1 ?的大麻素受體CB1和下游信號分子β-arrestin1的冷凍電鏡復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這也是在當(dāng)前為數(shù)不多的“GPCR-arrestin快照”中分辨率最高的一個結(jié)構(gòu)。

由此科研人員不僅清晰準(zhǔn)確地展現(xiàn)了在β-arrestin1結(jié)合狀態(tài)下特殊的CB1配體結(jié)合特征,還提供了大麻素受體CB1在Gi蛋白結(jié)合狀態(tài)和β-arrestin1結(jié)合狀態(tài)下的精確空間差異信息,從而“看清楚”上游來的信息為什么在大麻素受體CB1中,會有所偏好地選擇其中的一條道路走下去。

團(tuán)隊通過結(jié)構(gòu)分析和突變篩選,進(jìn)一步揭示了大麻素受體CB1偏向性激活的奧秘在于受體中的特殊 “開關(guān)”。信息到達(dá)受體胞外口袋之后,會通過這個“開關(guān)”形成分道揚(yáng)鑣的“處理意見”,從而決定受體要走G蛋白通路還是β-arrestin通路。

那么,配體的結(jié)構(gòu)差異是否可能成為研究大麻“去毒”關(guān)鍵的突破口呢?

團(tuán)隊進(jìn)一步研究揭示了大麻素受體CB1的配體口袋與下游不同信號分子口袋的偏向性信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑。

論文通訊作者張巖表示,如果能阻礙CB1-β-arrestin結(jié)構(gòu)中配體側(cè)鏈的靈活轉(zhuǎn)動,則可設(shè)計出G蛋白偏向性的合成大麻素;如果能幫助配體插入正構(gòu)口袋的深處,則可設(shè)計出β-arrestin偏向性的合成大麻素。

“目前,醫(yī)用大麻用于神經(jīng)精神疾病的臨床治療因?yàn)楦弊饔萌杂泻荛L一段路要走”,論文通訊作者李曉明說,“但是我們的研究為高效、精準(zhǔn)設(shè)計更優(yōu)的‘鑰匙’奠定了夯實(shí)的基礎(chǔ)。我們目前已經(jīng)成功設(shè)計了偏向性的合成大麻素,正在開展相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)研究。”

《細(xì)胞》雜志的評審專家認(rèn)為:“這項(xiàng)研究對于理解CB1受體配體偏向信號傳遞機(jī)制邁出了重要的一步,為發(fā)現(xiàn)新穎的偏向性CB1小分子奠定了堅實(shí)的基礎(chǔ),在以CB1為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)中具有重要意義。”

評論
有進(jìn)取心的萬事俱興場記
太傅級
怎么就發(fā)表了評論,論文是不存在違章詞語的,學(xué)習(xí)科善了。
2023-12-16
刺桐花下
秀才級
已閱讀
2023-12-19
科普60d3f1d5a1e77
庶吉士級
科學(xué)家
2023-12-19