反思癌癥早篩：統(tǒng)計(jì)偏差“造就”夸大的作用

在癌癥譜系上，“早發(fā)現(xiàn)早治療”能明確挽救生命的種類并不多，作為一個(gè)整體，癌癥早期篩查帶來的好處很可能被夸大了。

撰文 | 王晨光

“篩查可以發(fā)現(xiàn)早期癌癥、延長生命”，這一論斷對大眾和醫(yī)生來說都不陌生。許多腫瘤患者及其家屬都曾經(jīng)聽到過醫(yī)生言之鑿鑿地說：“沒有這些篩查和早期診斷手段，很多癌癥患者檢查出來就是晚期，很少能活過5年。現(xiàn)在不同了，很多都能活5年以上。”

專業(yè)領(lǐng)域之外，很少有人會(huì)對這一論斷的普適性提出質(zhì)疑。然而近些年來，有關(guān)癌癥篩查的價(jià)值在醫(yī)學(xué)界獲得越來越充分的討論，領(lǐng)域內(nèi)專業(yè)人員在認(rèn)識上已經(jīng)發(fā)生變化。與落后半拍的大眾認(rèn)知相反，目前的趨勢是建議減少常規(guī)篩查。這一建議對很多人來說是反直覺的，因此扭轉(zhuǎn)這種“常識”就變得很困難。

兩種統(tǒng)計(jì)偏差，導(dǎo)致早篩好處被夸大

無論支持篩查有多少理由，其最終目的都是降低患者死于癌癥的幾率、延長患者的生命。很容易理解的一個(gè)邏輯是：如果某種疾病人類迄今對它束手無策，那么早發(fā)現(xiàn)的唯一作用就是讓患者和家屬更早陷入絕望。這不僅適用于某些癌癥，也適用于那些迄今人類還無可奈何的先天性疾病。

減少那些不必要的常規(guī)癌癥篩查，就是基于這一不斷發(fā)展的科學(xué)認(rèn)識：對于大多數(shù)腫瘤來說，以早發(fā)現(xiàn)、早治療為直接目的的篩查并不一定能降低癌癥死亡率，反而有充分證據(jù)表明，多種癌癥篩查實(shí)際上弊大于利。

對篩查結(jié)果的統(tǒng)計(jì)偏差，是造成篩查好處被夸大的主要原因。

癌癥確診后患者的生存時(shí)間（生存期）常用作篩查價(jià)值的評價(jià)指標(biāo)。然而，由于存在多項(xiàng)數(shù)據(jù)分析的偏差（bias，專業(yè)多譯成“偏倚”，為便于理解，以下統(tǒng)一使用“偏差”一詞），患者生存率并不能準(zhǔn)確地用以評價(jià)篩查的臨床價(jià)值。這點(diǎn)不僅民眾不清楚，很多從事醫(yī)療工作甚至是癌癥專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員也缺乏正確的認(rèn)識。篩查機(jī)構(gòu)或者關(guān)愛癌癥患者的慈善團(tuán)體，也有意或無意地誤讀生存期。久而久之，一項(xiàng)癌癥篩查如果能增加確診患者的5年生存期，就被等同于可以挽救生命。其實(shí)這種貌似常識性的認(rèn)識存在嚴(yán)重問題。

有哪些篩查結(jié)果的數(shù)據(jù)分析會(huì)造成這種結(jié)論上的偏差？

首先我們來認(rèn)識一下癌癥篩查中的“提前期偏差”。篩查發(fā)現(xiàn)的患癌時(shí)間，勢必早于因出現(xiàn)癥狀而確診的時(shí)間（否則篩查也就失去了意義），這時(shí)就會(huì)產(chǎn)生提前期偏差。我們可以設(shè)定一個(gè)場景：一組經(jīng)歷持續(xù)咳嗽和體重減輕的男性在67歲時(shí)被診斷出患有肺癌，在70歲時(shí)死于肺癌，這組患者的五年生存率為0％。如果這些人在60歲時(shí)進(jìn)行篩查并被確診，但他仍然在70歲時(shí)死亡，壽命是一樣的，但計(jì)算生存率時(shí)，其五年生存率為100％。這就是提前期時(shí)間偏差。

癌癥篩查數(shù)據(jù)分析中還存在的一種情況是“時(shí)長偏差”，指的是篩查更有可能查到那些生長緩慢、侵襲性較小的癌癥（醫(yī)學(xué)界稱之為“非進(jìn)展性”癌癥）。這樣的腫瘤從篩查確診到出現(xiàn)癥狀的時(shí)間，比快速生長的腫瘤要長，這也是它們更容易被篩查出來的原因。

時(shí)長偏差的一個(gè)后果是導(dǎo)致過度診斷和過度治療。比如通過篩查發(fā)現(xiàn)的緩慢生長的癌癥，在患者的一生中可能都不會(huì)造成傷害或需要治療。但它們一旦在較早階段被發(fā)現(xiàn)，對多數(shù)人來說，不尋求治療幾乎是不可能的。

再設(shè)想一個(gè)場景：一項(xiàng)檢測“非進(jìn)展性”癌癥的篩查篩出2000名生長緩慢的早期癌癥，將這2000名患者加入1000名患有“進(jìn)展性”癌癥的患者群體中，后者的五年生存率是40%（1000人中有600人在五年內(nèi)死亡），這一合并統(tǒng)計(jì)就會(huì)人為地將癌癥患者整體的五年生存率從40％提高到了80％（2400/3000）。但很顯然，這個(gè)五年生存率的增加其實(shí)只是一種錯(cuò)覺，因?yàn)樗劳鋈藬?shù)完全相同（依然是600人）。這就是時(shí)長偏差帶來的結(jié)果。

大樣本統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證篩查能否減低死亡率

由于以上偏差，了解一項(xiàng)癌癥篩查是否可以減少癌癥死亡的唯一可靠方法是通過大樣本隨機(jī)試驗(yàn)，觀察對照（常規(guī)護(hù)理）組和篩查組的癌癥死亡率是否有差別。遺憾的是，使用這種分析方法，大多數(shù)癌癥篩查變得沒有了臨床價(jià)值。

來自韓國的一項(xiàng)研究，針對20萬人采用問卷調(diào)查的方式了解他們在過去兩年是否接受了甲狀腺癌篩查?；谡{(diào)查結(jié)果，分析了2008年至2010年間該群體的甲狀腺癌發(fā)病率、死亡率以及報(bào)告接受甲狀腺癌篩查的人數(shù)比例，并進(jìn)行了相關(guān)性計(jì)算。發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌篩查率與甲狀腺癌發(fā)病率之間呈現(xiàn)強(qiáng)烈正相關(guān)，但甲狀腺癌發(fā)病率（其變化反映篩查率的變化）與死亡率之間卻沒有相關(guān)性。

韓國這項(xiàng)研究提供了令人信服的證據(jù)，表明對大眾進(jìn)行甲狀腺癌篩查更可能無益。其它國家和地區(qū)的研究也得出了類似的結(jié)論。

另一個(gè)經(jīng)典案例來自日本。在日本，神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童常見的、預(yù)后不好的一種惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者尿液中含有過量的香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA），這兩種物質(zhì)可以作為篩查神經(jīng)母細(xì)胞瘤的重要標(biāo)志物，非侵入性，簡單易行。

1974年，日本京都開始一個(gè)大規(guī)模的篩查計(jì)劃，旨在通過對6個(gè)月大的嬰兒的VMA抽查測試來早期發(fā)現(xiàn)這種腫瘤，希望能提高治愈率。這個(gè)計(jì)劃后來在日本其它地區(qū)相繼展開，厚生勞動(dòng)省在1988年建議使用VMA、HVA和肌酐的定量測量來篩查神經(jīng)母細(xì)胞瘤。在1984年到1989年的六年間，這個(gè)計(jì)劃篩查了超過500萬名嬰兒，發(fā)現(xiàn)了468例神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例。研究者對京都自1974年至1988年底篩查發(fā)現(xiàn)的共357例病例進(jìn)行分析，結(jié)果顯示這些患者的生存率高達(dá)97%（357例中的348例）。篩查似乎能夠提高早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的機(jī)會(huì)，改善患者的預(yù)后。

隨后，德國和加拿大也開展了該篩查項(xiàng)目并對結(jié)果進(jìn)行了評估。德國的研究采用高效液相色譜法對一歲大的嬰兒進(jìn)行篩查，而加拿大的研究則采用靈敏度較低的薄層色譜法對三周至六個(gè)月大的嬰兒進(jìn)行篩查。令人意外的是，這兩項(xiàng)試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)篩查能降低神經(jīng)母細(xì)胞瘤的死亡率，反而都導(dǎo)致了大量神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例的過度診斷。

由于這兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果與日本的研究結(jié)果不一致，2003年5月，日本厚生勞動(dòng)省組織了一個(gè)特別委員會(huì)，重新討論現(xiàn)行政策的合理性。經(jīng)過四次會(huì)議后，委員會(huì)于2003年8月發(fā)表了一份報(bào)告。委員會(huì)認(rèn)為，有足夠的證據(jù)表明，目前的篩查方法會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)母細(xì)胞瘤的過度診斷，同時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)足夠的證據(jù)表明該計(jì)劃降低了該疾病的死亡率，因此報(bào)告建議不要繼續(xù)進(jìn)行篩查。隨后，厚生勞動(dòng)省決定停止該計(jì)劃。

對于日本引入和推廣篩查的證據(jù)進(jìn)行仔細(xì)審查后發(fā)現(xiàn)了一些嚴(yán)重的問題。盡管厚生勞動(dòng)省最初得到的97%生存率看起來很高，但這個(gè)數(shù)字典型代表了前文提到的“時(shí)長偏差”，即篩查更容易發(fā)現(xiàn)緩慢發(fā)展（預(yù)后也較好）的癌癥。相比之下，快速生長（預(yù)后也更差）的腫瘤不太可能通過篩查發(fā)現(xiàn)，卻會(huì)導(dǎo)致嬰兒更快出現(xiàn)臨床癥狀，如腫瘤導(dǎo)致的腹部腫脹。

通過篩查和隨后的過度診斷，陽性的嬰兒從正常人（無癥狀）變成了患者，被施以本來可能不需要的手術(shù)治療和由此帶來的不必要傷害。日本在神經(jīng)母細(xì)胞瘤篩查方面的教訓(xùn)，再次凸顯了在將篩查計(jì)劃納入公共政策之前，對其潛在的收益和危害進(jìn)行嚴(yán)格評估的重要性。

對于一些常見的癌癥類型，如宮頸癌、結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌，臨床試驗(yàn)表明，篩查和“早發(fā)現(xiàn)”可以挽救生命（有明確篩查價(jià)值的癌癥名單見《有些癌癥篩查，無用甚至有害》）。即使如此，其臨床收益卻很可能被高估。比如50至59歲女性的乳房X線篩查，我們更多考慮的是一旦發(fā)現(xiàn)會(huì)怎樣，而忽視需要對超過1300名女性進(jìn)行篩查才可能挽救一條生命的事實(shí)。

審視這個(gè)數(shù)字，就必須考慮篩查的潛在危害，比如假陽性和大多數(shù)永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)展為乳腺癌的結(jié)節(jié)等結(jié)果，都會(huì)給患者及其家庭成員帶來巨大的心理壓力和焦慮，以及不必要的和有創(chuàng)的隨訪檢查；或者是假陰性結(jié)果造成患者忽略原本應(yīng)該被注意的體征和癥狀。此外，大規(guī)模的早期篩查需要耗費(fèi)大量資源和資金。

在等待篩查結(jié)果時(shí)，大多數(shù)民眾的心理是復(fù)雜的：希望自己的檢查結(jié)果是陰性，而篩查的目的卻是為了發(fā)現(xiàn)陽性。出于這種心理，很少有假陽性的人對篩查結(jié)果置之不理，不但窮盡各種確診性的檢查，一次不行還要進(jìn)行多次隨訪性檢查（過度診斷）。有研究推算，19％通過篩查檢出的乳腺癌和20％-50％通過篩查檢測到的前列腺癌被過度診斷。而甲狀腺癌篩查中這種情況尤為嚴(yán)重，甚至有專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體建議修改甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)以應(yīng)對這種現(xiàn)象。

盲目篩查必然帶來過度治療

篩查的陽性結(jié)果一旦被確定，極少有人能冷靜判斷是否需要接受治療。這方面最經(jīng)典的案例依然是前列腺癌。早期篩查可能會(huì)發(fā)現(xiàn)緩慢生長的前列腺癌，這些癌癥大概率不會(huì)對患者的壽命或健康產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響，并不具備需要治療的臨床指征。這種情況下進(jìn)行不必要的治療，如手術(shù)或放療，就會(huì)帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)，治療的副作用包括尿失禁、勃起功能障礙等，這些并發(fā)癥反而會(huì)對患者的生活質(zhì)量造成影響。

早篩導(dǎo)致過度治療的另一個(gè)“重災(zāi)區(qū)”是甲狀腺癌。與前列腺癌相似，伴隨篩查陽性患者的是一系列侵入性確診檢查（活檢），其中相當(dāng)一部分患者最終選擇手術(shù)切除甲狀腺以及放射性或藥物治療。切除甲狀腺對人體的影響，相信大家都有所了解。

而由篩查發(fā)現(xiàn)的這部分甲狀腺癌往往進(jìn)展緩慢，幾乎不會(huì)發(fā)展為危及生命的程度。即使有一部分屬于預(yù)后不好的類型，早篩、早診和早治也并不意味著能減少患者死于甲狀腺癌的機(jī)會(huì)，如前文所述，韓國等多個(gè)地區(qū)的流調(diào)數(shù)據(jù)支持這一觀點(diǎn)。正因?yàn)槿绱?，主流醫(yī)學(xué)界不建議把甲狀腺癌篩查納入健康人體檢項(xiàng)目。

不僅如此，由于甲狀腺癌的緩慢進(jìn)展特點(diǎn)，近年來衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)對甲狀腺癌的認(rèn)識也在逐漸改變，之前有些歸于甲狀腺癌的類型因?yàn)檩^低的侵襲性而被踢出癌的類別。具有乳頭狀核特征的非侵襲性濾泡型甲狀腺腫瘤（NIFTP）被從癌癥類別中移除，便是這種認(rèn)識改變的結(jié)果。這一改變降低了手術(shù)和放射性碘治療的需求，對患者的積極影響在于減少了無謂的治療和頻繁監(jiān)測，幫助患者降低了經(jīng)濟(jì)成本和患者心理負(fù)擔(dān)，提高了生活質(zhì)量。

這一改變也是對篩查項(xiàng)目的一種否定。因?yàn)槌Ｒ?guī)超聲篩查手段并不能把NIFTP和其它類型甲狀腺癌作出明確區(qū)分，篩查陽性也會(huì)導(dǎo)致這群患者接受不必要的侵入性確診檢查。

關(guān)注自身健康的人們，有必要了解哪些癌癥是可以預(yù)防的，哪些癌癥是可以篩查的，哪些類型的癌癥篩查能延長患者的生命。同等重要的是，我們還需要了解哪些篩查沒有意義、哪些即使篩查后能夠做到早診斷也沒有價(jià)值。不然，在無良檢測機(jī)構(gòu)對癌癥早篩重要意義無限、甚至歪曲夸大的信息中，在檢測機(jī)構(gòu)推出的各類早篩的“豪華套餐”中，不免糾結(jié)。而人們一旦相信了這些宣傳，將陷入連環(huán)篩查甚至診治的迷局，給身心健康帶來極大危害。

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本文作者為生物學(xué)博士，曾任美國托馬斯·杰斐遜大學(xué)Sidney Kimmel癌癥中心研究員、癌癥生物學(xué)系副教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所研究員/輻射損傷防護(hù)與藥物研究室主任、協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授/博導(dǎo)，目前從事抗腫瘤藥物的研發(fā)。

本文受科普中國·星空計(jì)劃項(xiàng)目扶持

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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