反思癌癥早篩：統(tǒng)計偏差“造就”夸大的作用

在癌癥譜系上，“早發(fā)現(xiàn)早治療”能明確挽救生命的種類并不多，作為一個整體，癌癥早期篩查帶來的好處很可能被夸大了。

撰文 | 王晨光

“篩查可以發(fā)現(xiàn)早期癌癥、延長生命”，這一論斷對大眾和醫(yī)生來說都不陌生。許多腫瘤患者及其家屬都曾經(jīng)聽到過醫(yī)生言之鑿鑿地說：“沒有這些篩查和早期診斷手段，很多癌癥患者檢查出來就是晚期，很少能活過5年?，F(xiàn)在不同了，很多都能活5年以上?！?/p>

專業(yè)領(lǐng)域之外，很少有人會對這一論斷的普適性提出質(zhì)疑。然而近些年來，有關(guān)癌癥篩查的價值在醫(yī)學(xué)界獲得越來越充分的討論，領(lǐng)域內(nèi)專業(yè)人員在認(rèn)識上已經(jīng)發(fā)生變化。與落后半拍的大眾認(rèn)知相反，目前的趨勢是建議減少常規(guī)篩查。這一建議對很多人來說是反直覺的，因此扭轉(zhuǎn)這種“常識”就變得很困難。

兩種統(tǒng)計偏差，導(dǎo)致早篩好處被夸大

無論支持篩查有多少理由，其最終目的都是降低患者死于癌癥的幾率、延長患者的生命。很容易理解的一個邏輯是：如果某種疾病人類迄今對它束手無策，那么早發(fā)現(xiàn)的唯一作用就是讓患者和家屬更早陷入絕望。這不僅適用于某些癌癥，也適用于那些迄今人類還無可奈何的先天性疾病。

減少那些不必要的常規(guī)癌癥篩查，就是基于這一不斷發(fā)展的科學(xué)認(rèn)識：對于大多數(shù)腫瘤來說，以早發(fā)現(xiàn)、早治療為直接目的的篩查并不一定能降低癌癥死亡率，反而有充分證據(jù)表明，多種癌癥篩查實際上弊大于利。

對篩查結(jié)果的統(tǒng)計偏差，是造成篩查好處被夸大的主要原因。

癌癥確診后患者的生存時間（生存期）常用作篩查價值的評價指標(biāo)。然而，由于存在多項數(shù)據(jù)分析的偏差（bias，專業(yè)多譯成“偏倚”，為便于理解，以下統(tǒng)一使用“偏差”一詞），患者生存率并不能準(zhǔn)確地用以評價篩查的臨床價值。這點不僅民眾不清楚，很多從事醫(yī)療工作甚至是癌癥專業(yè)的醫(yī)護人員也缺乏正確的認(rèn)識。篩查機構(gòu)或者關(guān)愛癌癥患者的慈善團體，也有意或無意地誤讀生存期。久而久之，一項癌癥篩查如果能增加確診患者的5年生存期，就被等同于可以挽救生命。其實這種貌似常識性的認(rèn)識存在嚴(yán)重問題。

有哪些篩查結(jié)果的數(shù)據(jù)分析會造成這種結(jié)論上的偏差？

首先我們來認(rèn)識一下癌癥篩查中的“提前期偏差”。篩查發(fā)現(xiàn)的患癌時間，勢必早于因出現(xiàn)癥狀而確診的時間（否則篩查也就失去了意義），這時就會產(chǎn)生提前期偏差。我們可以設(shè)定一個場景：一組經(jīng)歷持續(xù)咳嗽和體重減輕的男性在67歲時被診斷出患有肺癌，在70歲時死于肺癌，這組患者的五年生存率為0％。如果這些人在60歲時進行篩查并被確診，但他仍然在70歲時死亡，壽命是一樣的，但計算生存率時，其五年生存率為100％。這就是提前期時間偏差。

癌癥篩查數(shù)據(jù)分析中還存在的一種情況是“時長偏差”，指的是篩查更有可能查到那些生長緩慢、侵襲性較小的癌癥（醫(yī)學(xué)界稱之為“非進展性”癌癥）。這樣的腫瘤從篩查確診到出現(xiàn)癥狀的時間，比快速生長的腫瘤要長，這也是它們更容易被篩查出來的原因。

時長偏差的一個后果是導(dǎo)致過度診斷和過度治療。比如通過篩查發(fā)現(xiàn)的緩慢生長的癌癥，在患者的一生中可能都不會造成傷害或需要治療。但它們一旦在較早階段被發(fā)現(xiàn)，對多數(shù)人來說，不尋求治療幾乎是不可能的。

再設(shè)想一個場景：一項檢測“非進展性”癌癥的篩查篩出2000名生長緩慢的早期癌癥，將這2000名患者加入1000名患有“進展性”癌癥的患者群體中，后者的五年生存率是40%（1000人中有600人在五年內(nèi)死亡），這一合并統(tǒng)計就會人為地將癌癥患者整體的五年生存率從40％提高到了80％（2400/3000）。但很顯然，這個五年生存率的增加其實只是一種錯覺，因為死亡人數(shù)完全相同（依然是600人）。這就是時長偏差帶來的結(jié)果。

大樣本統(tǒng)計驗證篩查能否減低死亡率

由于以上偏差，了解一項癌癥篩查是否可以減少癌癥死亡的唯一可靠方法是通過大樣本隨機試驗，觀察對照（常規(guī)護理）組和篩查組的癌癥死亡率是否有差別。遺憾的是，使用這種分析方法，大多數(shù)癌癥篩查變得沒有了臨床價值。

來自韓國的一項研究，針對20萬人采用問卷調(diào)查的方式了解他們在過去兩年是否接受了甲狀腺癌篩查。基于調(diào)查結(jié)果，分析了2008年至2010年間該群體的甲狀腺癌發(fā)病率、死亡率以及報告接受甲狀腺癌篩查的人數(shù)比例，并進行了相關(guān)性計算。發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌篩查率與甲狀腺癌發(fā)病率之間呈現(xiàn)強烈正相關(guān)，但甲狀腺癌發(fā)病率（其變化反映篩查率的變化）與死亡率之間卻沒有相關(guān)性。

韓國這項研究提供了令人信服的證據(jù)，表明對大眾進行甲狀腺癌篩查更可能無益。其它國家和地區(qū)的研究也得出了類似的結(jié)論。

另一個經(jīng)典案例來自日本。在日本，神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童常見的、預(yù)后不好的一種惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者尿液中含有過量的香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA），這兩種物質(zhì)可以作為篩查神經(jīng)母細(xì)胞瘤的重要標(biāo)志物，非侵入性，簡單易行。

1974年，日本京都開始一個大規(guī)模的篩查計劃，旨在通過對6個月大的嬰兒的VMA抽查測試來早期發(fā)現(xiàn)這種腫瘤，希望能提高治愈率。這個計劃后來在日本其它地區(qū)相繼展開，厚生勞動省在1988年建議使用VMA、HVA和肌酐的定量測量來篩查神經(jīng)母細(xì)胞瘤。在1984年到1989年的六年間，這個計劃篩查了超過500萬名嬰兒，發(fā)現(xiàn)了468例神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例。研究者對京都自1974年至1988年底篩查發(fā)現(xiàn)的共357例病例進行分析，結(jié)果顯示這些患者的生存率高達(dá)97%（357例中的348例）。篩查似乎能夠提高早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的機會，改善患者的預(yù)后。

隨后，德國和加拿大也開展了該篩查項目并對結(jié)果進行了評估。德國的研究采用高效液相色譜法對一歲大的嬰兒進行篩查，而加拿大的研究則采用靈敏度較低的薄層色譜法對三周至六個月大的嬰兒進行篩查。令人意外的是，這兩項試驗均未發(fā)現(xiàn)篩查能降低神經(jīng)母細(xì)胞瘤的死亡率，反而都導(dǎo)致了大量神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例的過度診斷。

由于這兩項試驗的結(jié)果與日本的研究結(jié)果不一致，2003年5月，日本厚生勞動省組織了一個特別委員會，重新討論現(xiàn)行政策的合理性。經(jīng)過四次會議后，委員會于2003年8月發(fā)表了一份報告。委員會認(rèn)為，有足夠的證據(jù)表明，目前的篩查方法會導(dǎo)致神經(jīng)母細(xì)胞瘤的過度診斷，同時沒有發(fā)現(xiàn)足夠的證據(jù)表明該計劃降低了該疾病的死亡率，因此報告建議不要繼續(xù)進行篩查。隨后，厚生勞動省決定停止該計劃。

對于日本引入和推廣篩查的證據(jù)進行仔細(xì)審查后發(fā)現(xiàn)了一些嚴(yán)重的問題。盡管厚生勞動省最初得到的97%生存率看起來很高，但這個數(shù)字典型代表了前文提到的“時長偏差”，即篩查更容易發(fā)現(xiàn)緩慢發(fā)展（預(yù)后也較好）的癌癥。相比之下，快速生長（預(yù)后也更差）的腫瘤不太可能通過篩查發(fā)現(xiàn)，卻會導(dǎo)致嬰兒更快出現(xiàn)臨床癥狀，如腫瘤導(dǎo)致的腹部腫脹。

通過篩查和隨后的過度診斷，陽性的嬰兒從正常人（無癥狀）變成了患者，被施以本來可能不需要的手術(shù)治療和由此帶來的不必要傷害。日本在神經(jīng)母細(xì)胞瘤篩查方面的教訓(xùn)，再次凸顯了在將篩查計劃納入公共政策之前，對其潛在的收益和危害進行嚴(yán)格評估的重要性。

對于一些常見的癌癥類型，如宮頸癌、結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌，臨床試驗表明，篩查和“早發(fā)現(xiàn)”可以挽救生命（有明確篩查價值的癌癥名單見《有些癌癥篩查，無用甚至有害》）。即使如此，其臨床收益卻很可能被高估。比如50至59歲女性的乳房X線篩查，我們更多考慮的是一旦發(fā)現(xiàn)會怎樣，而忽視需要對超過1300名女性進行篩查才可能挽救一條生命的事實。

審視這個數(shù)字，就必須考慮篩查的潛在危害，比如假陽性和大多數(shù)永遠(yuǎn)不會發(fā)展為乳腺癌的結(jié)節(jié)等結(jié)果，都會給患者及其家庭成員帶來巨大的心理壓力和焦慮，以及不必要的和有創(chuàng)的隨訪檢查；或者是假陰性結(jié)果造成患者忽略原本應(yīng)該被注意的體征和癥狀。此外，大規(guī)模的早期篩查需要耗費大量資源和資金。

在等待篩查結(jié)果時，大多數(shù)民眾的心理是復(fù)雜的：希望自己的檢查結(jié)果是陰性，而篩查的目的卻是為了發(fā)現(xiàn)陽性。出于這種心理，很少有假陽性的人對篩查結(jié)果置之不理，不但窮盡各種確診性的檢查，一次不行還要進行多次隨訪性檢查（過度診斷）。有研究推算，19％通過篩查檢出的乳腺癌和20％-50％通過篩查檢測到的前列腺癌被過度診斷。而甲狀腺癌篩查中這種情況尤為嚴(yán)重，甚至有專業(yè)學(xué)術(shù)團體建議修改甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)以應(yīng)對這種現(xiàn)象。

盲目篩查必然帶來過度治療

篩查的陽性結(jié)果一旦被確定，極少有人能冷靜判斷是否需要接受治療。這方面最經(jīng)典的案例依然是前列腺癌。早期篩查可能會發(fā)現(xiàn)緩慢生長的前列腺癌，這些癌癥大概率不會對患者的壽命或健康產(chǎn)生實質(zhì)性影響，并不具備需要治療的臨床指征。這種情況下進行不必要的治療，如手術(shù)或放療，就會帶來額外的風(fēng)險，治療的副作用包括尿失禁、勃起功能障礙等，這些并發(fā)癥反而會對患者的生活質(zhì)量造成影響。

早篩導(dǎo)致過度治療的另一個“重災(zāi)區(qū)”是甲狀腺癌。與前列腺癌相似，伴隨篩查陽性患者的是一系列侵入性確診檢查（活檢），其中相當(dāng)一部分患者最終選擇手術(shù)切除甲狀腺以及放射性或藥物治療。切除甲狀腺對人體的影響，相信大家都有所了解。

而由篩查發(fā)現(xiàn)的這部分甲狀腺癌往往進展緩慢，幾乎不會發(fā)展為危及生命的程度。即使有一部分屬于預(yù)后不好的類型，早篩、早診和早治也并不意味著能減少患者死于甲狀腺癌的機會，如前文所述，韓國等多個地區(qū)的流調(diào)數(shù)據(jù)支持這一觀點。正因為如此，主流醫(yī)學(xué)界不建議把甲狀腺癌篩查納入健康人體檢項目。

不僅如此，由于甲狀腺癌的緩慢進展特點，近年來衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)機構(gòu)對甲狀腺癌的認(rèn)識也在逐漸改變，之前有些歸于甲狀腺癌的類型因為較低的侵襲性而被踢出癌的類別。具有乳頭狀核特征的非侵襲性濾泡型甲狀腺腫瘤（NIFTP）被從癌癥類別中移除，便是這種認(rèn)識改變的結(jié)果。這一改變降低了手術(shù)和放射性碘治療的需求，對患者的積極影響在于減少了無謂的治療和頻繁監(jiān)測，幫助患者降低了經(jīng)濟成本和患者心理負(fù)擔(dān)，提高了生活質(zhì)量。

這一改變也是對篩查項目的一種否定。因為常規(guī)超聲篩查手段并不能把NIFTP和其它類型甲狀腺癌作出明確區(qū)分，篩查陽性也會導(dǎo)致這群患者接受不必要的侵入性確診檢查。

關(guān)注自身健康的人們，有必要了解哪些癌癥是可以預(yù)防的，哪些癌癥是可以篩查的，哪些類型的癌癥篩查能延長患者的生命。同等重要的是，我們還需要了解哪些篩查沒有意義、哪些即使篩查后能夠做到早診斷也沒有價值。不然，在無良檢測機構(gòu)對癌癥早篩重要意義無限、甚至歪曲夸大的信息中，在檢測機構(gòu)推出的各類早篩的“豪華套餐”中，不免糾結(jié)。而人們一旦相信了這些宣傳，將陷入連環(huán)篩查甚至診治的迷局，給身心健康帶來極大危害。

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本文作者為生物學(xué)博士，曾任美國托馬斯·杰斐遜大學(xué)Sidney Kimmel癌癥中心研究員、癌癥生物學(xué)系副教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所研究員/輻射損傷防護與藥物研究室主任、協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授/博導(dǎo)，目前從事抗腫瘤藥物的研發(fā)。

本文受科普中國·星空計劃項目扶持

出品：中國科協(xié)科普部

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