事關男性生殖健康！為了優(yōu)化精子評價標準，中國學者測量了1856個精子

到底什么才是“正常”的精子
2023 年 12 月 1 日，四川大學華西第二醫(yī)院（以下簡稱華西二院）生殖男科團隊在期刊《亞洲男科學雜志》（Asian Journal of Andrology）首次報道了亞洲正常生育男性的精子頭部尺寸參考值，這也是全球范圍內首次對男性精子的形態(tài)進行大樣本測量。

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研究通訊作者、華西二院生殖醫(yī)學科主任李福平介紹，不孕不育的夫妻中，50% 可歸因至男方因素，其中精子形態(tài)是評估男性生育能力的重要指標。但什么才是形態(tài)正常的精子，相關標準卻長期處于模糊地帶。

“我們所做的研究，是要把正常精子的形態(tài)進行標準化、客觀化，重塑其在臨床診斷中的價值。”李福平表示。2020 年起，他和團隊收集了來自正常生育男性的 1856 個正常形態(tài)精子，首次制定出 14 個具體的精子頭部形態(tài)參數，以期進一步為全國，乃至亞洲范圍內的生殖醫(yī)學疾病診斷提供完整的圖譜。

過于嚴格的“精子評價”

2023 年，華西二院生殖男科/四川省人類精子庫與重慶市人類精子庫在全國范圍內開展了精液檢測室間質評項目，共有來自 24 個省份的 117 家醫(yī)療機構參與。李福平介紹，“我們收集的數據發(fā)現，甚至有些單位高達 80%至 90%以上的男性被診斷為‘畸形精子癥’?！?/p>

畸形精子，是指精子的頭、體、尾形態(tài)變異，其中頭部畸形有巨大頭、無定形、雙頭等，根據 2021 年世衛(wèi)組織更新的《人精液實驗室檢查及處理手冊(第6版)》（下簡稱《手冊》），正常精子的頭部應光滑，有規(guī)則的輪廓，一般呈橢圓形，并給出了精子頭部長度、寬度、長寬比的推薦范圍。

精子畸形會影響生育結局是學界的長期共識?？茖W家早在 1986 年就發(fā)現，“正?！本有螒B(tài)的百分比，與受精率和妊娠率間存在強關聯性?！?strong>但接近 90% 的畸精率，意味著不孕不育幾乎都可追溯至男方因素，這明顯和常理不符。”李福平說。

這不只是國內團隊所面臨的困惑。全球范圍內，相關爭議也已持續(xù)了十余年。近年甚至有學者研究指出，精子形態(tài)的正常與否，與宮內受精的成功率、活產率并無關聯。比如 2017 年的一項研究發(fā)現，在完全沒有“正常形態(tài)”精子的男性中，30%的人依然實現了自然生育。

究其原因，李福平提到，一方面，世衛(wèi)組織對正常和異常形態(tài)精子的定義僅為描述性文字，造成了大家的理解差異，例如“大致橢圓”等模糊性描述，造成形態(tài)評估的主觀性和不一致性。

另一方面，世衛(wèi)組織給出的數據僅僅基于 77 個正常精子尺寸的測量值，同時并未標注相應受試者的健康情況以及生育能力，也影響了標準的普適性。

一系列不確定的標準，導致技術人員在評判中對精子的要求過于嚴格。“目前精子形態(tài)學分析，依靠的是技術人員肉眼評估。根據世衛(wèi)組織的《手冊》，對于界限模糊，人們會傾向將模棱兩可、臨界范圍的精子都定義為異常，而最后選出的‘正常精子’，其實是‘完美精子’。”

但不完美并不代表“異?！保妒謨浴分袑τ谀行哉Ｐ螒B(tài)精子的百分率參考下限設定為 4%。只要一個男性的正常形態(tài)精子比例小于 4%，就會被定義為畸精癥。

“畸形精子多達 96%，里面包含了大量的臨界值的精子，但不一定就是具有病理意義的，那這個指標還有什么意義呢？”據李福平介紹，如此“嚴格”的標準，導致目前精子形態(tài)學評價的臨床診斷價值喪失，還增加了醫(yī)生對是否要進行輔助生殖治療的決策難度。

制定亞洲人的精子尺寸標準

到底什么才是正常形態(tài)的精子？“以前我們覺得，世衛(wèi)組織的《手冊》是‘金標準’，是不容置疑的。但隨著臨床上遇到的問題越來越多，包括世衛(wèi)組織也在定期更新，我們意識到可以去做一些研究，說不定下一個版本還會納入我們的數據?！崩罡Ｆ秸f。

2020 年，華西二院生殖男科與相關企業(yè)方合作，建立了全國第一臺基于人工智能的全自動精子形態(tài)分析系統。2020 年 5 月起，團隊從四川省人類精子庫中篩選出 54 名參與者，他們健康狀況良好，且均在過去一年有自然生育史，每個人的精液樣本至少隨機捕獲200個精子，由系統和技術人員進一步篩選出共 1856 個正常形態(tài)精子進行測量。

根據世衛(wèi)組織的《手冊》，正常精子頭部的長、寬分別為 3.7～4.7μm、2.5~3.2μm，李福平團隊則進一步將中位值定位至 4.02μm 和 2.52 μm，長寬比為 1.59。

此外，團隊還將原先只有的三個參數（長度、寬度、長寬比），擴展至四大類（大小、形狀、面積、均勻度）共 14 項具體參數，包括頭部周長、橢圓擬合度、周長擬合度、長軸對稱度、短軸對稱度等。

以長、短軸擬合度為例，研究發(fā)現，健康精子的中位值分別在 94.3%和 92.1%?！伴L、短軸擬合度就是把精子頭部進行上下、左右對折，完全重合就是 100%?！?/p>

據李福平介紹，精子頭部應是橢圓形，但此前如何定義橢圓卻沒有客觀標準，每個人看法都不同?！拔覀冞€測量了精子的頂體、空泡等大小，提供了更多細節(jié)指標去作為‘正常精子’的參考?！?/p>

生殖遺傳可能還具有一定的人種差異，而此前《手冊》并未給出精子來源人群的具體膚色、地域等分布，而最新的研究結果，則進一步將數值參考范圍精準至亞洲黃種人。

據了解，從研究立項至今，李福平團隊已經采集了上千萬個精子?！坝布w系和研究方法學已經建立，一系列工作也還將持續(xù)開展?！崩罡Ｆ秸f，“我們還在測量諸多不同種類的異常精子，評估相關的尺寸參數，并將這些數據和患者的臨床表現、生育結局相關聯。這樣精子形態(tài)的臨床診斷價值才能逐步體現。”

防止男性生殖健康進一步受到破壞

作為四川省人類精子庫的負責人，20 多年來，李福平長期圍繞男性生殖學從事臨床與基礎研究，探討環(huán)境、生活習慣、疾病等對男性生殖的影響。

李福平提到，導致精子形態(tài)異常的病因復雜，由遺傳因素、環(huán)境因素、生活習慣等共同組成。“高溫、煙酒、肥胖以及日益嚴峻的環(huán)境污染等，都被認為是導致精子形態(tài)改變的高危因素?！?/p>

另一方面，年齡對男性精子的影響也不可忽視。“我們一般認為，女性過了 35 歲后生育能力會大幅降低，卻往往忽略精子和年齡間的關系?！崩罡Ｆ秸f。有多項研究指出，男性的精子質量在 40 歲以前差異不大，但 40 歲以后，精子濃度、活力以及正常形態(tài)率便開始顯著下降。

精子形態(tài)的改變是否會影響后代的健康狀況？據李福平介紹，“形態(tài)只是一方面，臨床中還會結合其他功能指標情況，包括精子 DNA 碎片率等，以及女方卵子狀況、雙方是否有疾病家族史等，綜合對夫妻雙方提供生育指導?！?/p>

但無論如何，男性精子質量的逐年下降已是不爭的事實。來自西安交通大學生殖醫(yī)學中心等機構的學者在一項研究中指出，1981 年至 2018 年近 40 年間，中國健康男性的精子濃度和總數分別下降了 36.95%和 28.13%。

在 2018 年的第十三屆國際精子學研討會上，專家們也呼吁，各國政府應將男性生育能力下降納入重大公共衛(wèi)生問題，研究持續(xù)下降的原因，并立即采取集中應對措施。

事實上，準確、細節(jié)地測量精子形態(tài)的各類參數，在技術上并不存在絕對難點，之所以長期缺乏細節(jié)數據，“是因為學界對男性不育的關注度較低，男性生殖也僅是隸屬于生殖醫(yī)學下的亞學科，缺乏專業(yè)化的學科培訓體系。”

“過往大部分生殖學的研究都集中在女性生育力和輔助生殖技術，認為男方只要有精子就行了?！崩罡Ｆ奖硎?，但學界發(fā)現，盡管輔助生殖技術日益發(fā)展，臨床妊娠率和出生率已達到一個瓶頸水平，精子在輔助生殖技術中的作用也越來越得到重視，“卵子、精子、胚胎三者缺一不可，沒有一個好的精子，自然也會影響生育結局。”

“目前，我們已經在全國率先提出了生殖男科亞學科的理念，組建了獨立成科的生殖男科，并制定了完善的科研、臨床、培訓和質控體系?！崩罡Ｆ秸f，“我們也希望更多的醫(yī)療機構能夠重視男性生殖，參與相關的學科建設，為保護男性的生殖健康作出努力?！?/p>

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來源丨醫(yī)學界（ID：yixuejiezazhi）

作者丨凌駿

責編丨王夢如