這種藥能用來預(yù)防心梗，但一開始沒人相信，因?yàn)椤?

阿司匹林（化學(xué)名：乙酰水楊酸）很可能是醫(yī)學(xué)史上最著名的藥物，它療效廣泛，歷史悠久，是所有藥物中最常用的，曾被吉尼斯世界紀(jì)錄中記錄為商業(yè)上最成功的藥物，僅在美國(guó)每年銷售量就達(dá)3000多萬片。

西班牙著名哲學(xué)家何塞·奧爾特加·加塞特在他的專著《阿司匹林的時(shí)代》中說，阿司匹林是「文明帶給人類的恩惠」。它的藥效就目前已經(jīng)明確地包括：解熱，鎮(zhèn)痛，抗炎，抗風(fēng)濕，預(yù)防心梗，預(yù)防中風(fēng)；尚在研究且大有前景的領(lǐng)域包括：抗癌，抗高血壓，腎臟保護(hù)……

當(dāng)它用于治療，那么每一個(gè)服用者都會(huì)有很確切的感知，比如疼痛減輕了，體溫回落至正常了?？僧?dāng)它用于預(yù)防，比如用以預(yù)防心梗，到底有沒有效果，個(gè)體使用者就很難感受到了。

那么，醫(yī)療界是如何證實(shí)這一效果的呢？

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這個(gè)故事的開端，源于一次陰差陽錯(cuò)、誤打誤撞……

20世紀(jì)40年代時(shí)，兒童扁桃體摘除手術(shù)非常流行，而今我們當(dāng)然知道，這其中有相當(dāng)一部分是不必切除的，這也算外科史上的一段彎路吧。

為了緩解扁桃體切除術(shù)后的疼痛，勞倫斯·克雷文（LawrenceCraven,1883-1957）醫(yī)生建議給病人吃一種含有阿司匹林成分的口香糖。

克雷文擁有醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，對(duì)病人盡心盡力，思維敏銳，善于發(fā)現(xiàn)問題。有幾回他發(fā)現(xiàn)，有些病人吃完這種口香糖后會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的出血，有些甚至?xí)俅蝸磲t(yī)院求救。

他沒有放過這樣的異常，通過追問病人的情況，他發(fā)現(xiàn)，凡是出現(xiàn)出血的，都是那種口香糖吃太多了，他給病人推薦的用量是每天吃4片，但有一位出血比較嚴(yán)重的，竟然嚼了20片——這相當(dāng)于攝入了300毫克的阿司匹林。

對(duì)于這樣的不良結(jié)局，一般的醫(yī)生能想到的大概也就是囑病人不要吃過量了，以避免這種嚴(yán)重的出血，但克雷文比其他醫(yī)生多想了一層。

他聯(lián)想到，男人和女人在面對(duì)病痛時(shí)，采取的方案是不同的，女士們?cè)诔霈F(xiàn)疼痛時(shí)更有可能吃阿司匹林來止痛，而男士則會(huì)覺得，動(dòng)輒吃藥有損陽剛氣質(zhì)。

那么，這樣不同的用藥習(xí)慣會(huì)導(dǎo)致何種不同呢？

當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界已經(jīng)觀察到男性的心梗發(fā)病率比女性高，克雷文的推斷是，正是因?yàn)榕渴褂玫陌⑺酒チ指?，所以她們罹患心梗的風(fēng)險(xiǎn)就比男性低。

如果以當(dāng)時(shí)醫(yī)界對(duì)阿司匹林藥理作用的認(rèn)識(shí)，克雷文這樣的推斷可謂天馬行空，為什么阿司匹林就能預(yù)防心梗？克雷文心想，我不管為什么，反正就能，大家聽我的，一起來試試。

1953年，他把這一設(shè)想發(fā)表在《密西西比河谷醫(yī)學(xué)期刊》（MississippiValleyMedicalJournal）上，毫不意外地，沒有同行搭理他。

憑啥就信你的?。靠死孜倪@個(gè)氣啊，1957年，他猝死于心臟病，不知道是不是因?yàn)樽约旱挠^點(diǎn)不被同行認(rèn)可而氣死的。

但他這么一死，很多人就更認(rèn)為阿司匹林沒用了，畢竟如果有用，你自己怎么會(huì)死于心臟??？

2

當(dāng)我們回頭看克雷文留下的材料就會(huì)發(fā)現(xiàn)，雖然克雷文的先見之明被時(shí)代忽略稍顯遺憾，但這卻并不完全是一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)被頑固保守的主流醫(yī)界故意打壓的故事，克雷文的主張沒有引起同行的重視，問題主要還是出在他自己身上。

我們今天知道，克雷文認(rèn)為阿司匹林可以預(yù)防心梗的猜測(cè)是正確的，但他的整個(gè)推理過程和試驗(yàn)設(shè)計(jì)卻漏洞百出。

克雷文在論文中宣稱，他說服了8000人聽取他的建議，每天口服2片阿司匹林，在8年的觀察時(shí)間內(nèi)，凡謹(jǐn)遵醫(yī)囑者，無一人發(fā)生心?；蚰X梗，因此，服用阿司匹林是一種安全可靠的預(yù)防血栓病的方法。

這樣的結(jié)論如果再結(jié)合巧妙的宣傳讓一般的公眾信服似乎是足夠了，這看起來簡(jiǎn)直就是神效，但對(duì)于受過醫(yī)學(xué)教育的人來說，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

克雷文開始在人群中進(jìn)行藥物試驗(yàn)時(shí)，隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的方法已經(jīng)為相當(dāng)多的醫(yī)生所熟知。1948年，在英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)領(lǐng)導(dǎo)下，開展了世界上第一個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT），其主要目的是確定鏈霉素治療肺結(jié)核的效果。

6個(gè)月后，7%的鏈霉素組病人和27%的臥床組病人死亡。影像學(xué)顯示51%的鏈霉素組病人和8%的臥床組病人病情有明顯改善。18%的鏈霉素組病人和25%的臥床組病人略有改善。鏈霉素組病人臨床癥狀的改善也比臥床組病人明顯。8例鏈霉素素組病人和2例臥床組病人的結(jié)核桿菌試驗(yàn)結(jié)果呈陰性。這一試驗(yàn)對(duì)鏈霉素療效的確認(rèn)可謂一錘定音，從此，RCT就成為了藥物療效判定的金標(biāo)準(zhǔn)。

醫(yī)學(xué)史的進(jìn)步，圖片來源：中國(guó)生物醫(yī)藥工程雜志

相比之下，克雷文的試驗(yàn)既未設(shè)對(duì)照組，也沒用盲法。這就導(dǎo)致了一個(gè)問題，他在解釋數(shù)據(jù)的時(shí)候，一定會(huì)受到主觀影響，我們回頭看他的這句表述「在8年的觀察時(shí)間內(nèi)，凡謹(jǐn)遵醫(yī)囑者，無一人發(fā)生心梗或腦?！埂康拿孛芏荚谶@句話里了。

即事實(shí)上這8000人中，是有死亡病例出現(xiàn)的，如果病人當(dāng)真死于心梗，那么克雷文就認(rèn)為病人沒有嚴(yán)格按照每天口服2片阿司匹林的建議執(zhí)行，如果解剖證明病人死于出血等問題，那么克雷文就認(rèn)為阿司匹林果然有預(yù)防心梗的作用，你看這個(gè)病人雖然死了，但死因并不是心梗。

這種兩頭堵的解釋策略，簡(jiǎn)直就跟街頭算卦的是一個(gè)路數(shù)，合著怎么都是你對(duì)??？

如果我們換個(gè)方向解釋克雷文的數(shù)據(jù)，那么我們是不是也可以認(rèn)為，死于心梗的那說明阿司匹林無效，死于出血的則說明阿司匹林副作用很可怕？

事實(shí)上直到20世紀(jì)80年代，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)數(shù)據(jù)才堅(jiān)實(shí)地證明了阿司匹林可以預(yù)防心梗。

3

回顧這段歷史，我們難免會(huì)感到遺憾，如果這一作用提早20年被證實(shí)，那又有多少人的生命被挽救？

但如果跳出這一單一事件來看，我們也應(yīng)該感到慶幸，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)逐漸成熟的過程中，醫(yī)生們已經(jīng)變得不那么容易盲信藥物的神奇了，表面上看，這似乎是死板的科學(xué)規(guī)范推遲了一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)，但這樣的科學(xué)規(guī)范事實(shí)上也阻止了更大范圍的藥物濫用避免了很多悲劇。

要知道，盲目推廣沙利度胺用于孕婦止吐結(jié)果導(dǎo)致大量海豹兒的慘痛教訓(xùn)，就發(fā)生在20世紀(jì)60年代。

1963年以后，逐漸有零星的報(bào)告，提示阿司匹林可以拮抗血小板的凝結(jié)，1970年，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)開始招募病人，但這項(xiàng)旨在驗(yàn)證阿司匹林是否有預(yù)防心梗作用的臨床試驗(yàn)，似乎并不是受到了克雷文啟示的結(jié)果。

該試驗(yàn)的主要推動(dòng)者是約翰·奧布萊恩（JohnO'Brien），他是一位英國(guó)的血液病專家，主要研究方向是血栓類疾病，在研究過程中，他發(fā)現(xiàn)很多藥物都有阻止血小板聚集的效果，但達(dá)到這個(gè)效果的同時(shí)，基本上也都足以致人于死地。

相比之下，阿司匹林就要安全的多了，1963年他發(fā)表了一篇阿司匹林可以阻止血小板凝結(jié)的論文，5年后，他又在《柳葉刀》上發(fā)文建議對(duì)阿司匹林開展一次預(yù)防心肌梗死的試驗(yàn)——這被視為后續(xù)一系列驗(yàn)證阿司匹林預(yù)防效果臨床試驗(yàn)的起點(diǎn)。

在當(dāng)時(shí)的英國(guó)，平均每200個(gè)人當(dāng)中，每年就會(huì)發(fā)生一例心梗，按照奧布萊恩的估計(jì)，要讓阿司匹林的臨床試驗(yàn)獲得可靠的數(shù)據(jù)，就至少需要上萬名志愿者，這樣就會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)成本巨大，很難爭(zhēng)取到經(jīng)費(fèi)和政策支持。

奧布萊恩的同事彼得·埃爾伍德（PeterElword）對(duì)這一難題想到了一個(gè)解決辦法，該試驗(yàn)如果只招募心梗的高危病人（罹患過一次心梗的人還會(huì)再次發(fā)作），那么所需的志愿者人數(shù)就會(huì)大大降低。

當(dāng)然，這次試驗(yàn)的過程也并不順利，但真正有價(jià)值的探索驗(yàn)證也由此展開了，克雷文的猜測(cè)經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)之后終于得到了醫(yī)界的驗(yàn)證。

這段往事留給我們的思考是，藥物效果明顯到肉眼可見程度的是非常罕見的，因此嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)就很重要。

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由于心梗并非100%致死，因此阿司匹林的價(jià)值就很難被察覺，由于阿司匹林的作用，心梗的病死率由12%下降到9%，不難理解的是，任何頂尖的心內(nèi)科專家也不大可能在臨床工作中察覺到這3%的變化。

如果3%這個(gè)數(shù)據(jù)讓你感到不以為然，那么你覺得死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了四分之一是不是就顯得阿司匹林比較重要了？據(jù)估計(jì)，如果使用恰當(dāng)?shù)脑?，阿司匹林每年在全球可以挽?0萬條生命。

奧布萊恩其實(shí)也沒有搞清楚阿司匹林為什么能阻止血小板的凝結(jié)，揭示這一機(jī)制的是英國(guó)生物化學(xué)家約翰·維恩（JohnVane,1927-2004），因?yàn)檫@個(gè)貢獻(xiàn)，維恩獲得了1982年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

那同樣是沒有揭示藥物的作用機(jī)制，為什么是奧布萊恩就撬動(dòng)了阿司匹林命運(yùn)齒輪的轉(zhuǎn)動(dòng)，克雷文卻只能被氣死呢？

除了前面提及的克雷文的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)之外，另一個(gè)重要的原因是奧布萊恩是著名的研究者，就職于科研機(jī)構(gòu)，他的論文發(fā)表在赫赫有名的《柳葉刀》上，而克雷文只是一位籍籍無名的普通醫(yī)生，哪有誰聽說過《密西西比河谷醫(yī)學(xué)期刊》這種小牌雜志呢？

作者丨李清晨 哈爾濱兒童醫(yī)院胸外科副主任醫(yī)師

審核丨孫軼飛河 北醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)教育史研究室主任