重磅研究：這種新藥可有效改善高膽固醇血癥，降低心血管疾病風(fēng)險

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是導(dǎo)致全球人口死亡的主要原因之一。

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是發(fā)生ASCVD的主要危險因素，研究表明，降低LDL-C水平與心血管風(fēng)險的降低成正比。英克司蘭鈉（Inclisiran）注射液是降低LDL-C、靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的小干擾核酸（siRNA）新藥，已于2023年8月獲得國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)上市。英克司蘭鈉利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低其水平，防止肝臟生成PCSK9蛋白，從而降低LDL-C水平，減少心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。該藥目前被批準(zhǔn)用于成人雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）中對于他汀類藥物不耐受或不敏感的患者。

《動脈硬化與血栓雜志》（Journal of Atherosclerosis and Thrombosis）近期發(fā)布了一項研究，旨在評估英克司蘭鈉對HeFH患者的療效、安全性和藥代動力學(xué)的影響。ORION-15是一項單國（日本）、Ⅱ期、隨機、安慰劑對照雙盲研究，包括14天的篩選期和12個月的雙盲治療期。共納入312例確診高膽固醇血癥（包括HeFH）的受試者，基線LDL-C水平為114.0 mg/dl。全部受試者被隨機成英克司蘭鈉100 mg組55例，200 mg組101例，300 mg組99例；安慰劑組57例。在第1日、第90日和第270日，分別予受試者皮下注射英克司蘭鈉100、200或300 mg或安慰劑。該研究的主要終點是180天時LDL-C較基線的變化百分比。

研究結(jié)果表明：在第180天時，所有劑量的英克司蘭鈉組受試者均表現(xiàn)出顯著的LDL-C和PCSK9降低（兩者均P<0.0001）。超過86%的英克司蘭鈉組受試者達到了日本動脈粥樣硬化協(xié)會2017年血脂管理目標(biāo)，而安慰劑組則僅為8.9%。英克司蘭鈉的平均血漿半衰期為6.8（2.0）~7.6（0.8）h。英克司蘭鈉組的不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似，大部分安全性事件為輕中度，藥物安全性良好。

結(jié)論認(rèn)為，英克司蘭鈉100、200和300 mg在第180天顯示出臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義上顯著的LDL-C和PCSK9降低，且在12個月內(nèi)保持一致。這反映出英克司蘭鈉對日本高膽固醇血癥患者（包括HeFH）有效且安全性、耐受性良好。

在我國目前的臨床治療實踐中，對LDL-C降幅最大的藥物是PCSK9抑制劑（如阿利西尤單抗等），英克司蘭鈉對LDL-C的降幅與PCSK9抑制劑相同，但藥效持續(xù)時間更久，作用也更為穩(wěn)定。英克司蘭鈉在給藥周期上也有一定優(yōu)勢，在首針后3個月注射加強針，此后每年僅需注射2次，大大方便了患者。PCSK9抑制劑則需至少每2周或4周使用1次。同時，很多高膽固醇血癥老年人患者依從性較差，“吃一頓停一頓，吃三天停兩天”的現(xiàn)象比較多見，二而LDL-C水平的反復(fù)浮動更不利于降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，英克司蘭鈉一年2次的使用周期有利于依從性較差的患者穩(wěn)定控制血脂。英克司蘭鈉對于肝腎功能的安全性良好，老年人和肝腎功能不全的高膽固醇血癥患者亦無需調(diào)整用藥劑量。目前該藥在我國已被正式批準(zhǔn)上市，相信隨著時間的推移，其應(yīng)用前景會更加廣闊。

圖1 試驗設(shè)計

表1 受試者的人口統(tǒng)計資料和基線特征

圖2 LDL-C在研究期間的平均變化百分比

圖3 PCSK9在研究期間的平均變化百分比

表2 a和b在第180天、第270天和第360天達到JAS 2017和JAS 2022血脂管理目標(biāo)的患者比例（注：a代表總?cè)巳?；和b代表HeFH亞組）

編譯丨劉勝楠

編輯丨盧璐

審核丨王申沖