訪徐亦迅：獲諾獎的mRNA技術(shù)，其實曾是個大冷門？它的未來將會如何

導(dǎo)讀：

今年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎授予兩位學(xué)者——卡塔琳·卡里科以及德魯·魏斯曼，以表彰他們在mRNA技術(shù)上做出的開創(chuàng)性貢獻。得益于他們的發(fā)現(xiàn)以及創(chuàng)新技術(shù)，新冠疫苗才能被快速研發(fā)出來，挽救了數(shù)以百萬計人的生命。如今這項技術(shù)也在應(yīng)用到其他病毒、癌癥等領(lǐng)域。

本期活動我們邀請了業(yè)內(nèi)資深專家徐亦迅博士深度解讀mRNA技術(shù).

問：今年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎授予mRNA****疫苗領(lǐng)域，您覺得是在意料之中還是意料之外？

**徐亦迅：**兩年前，我就期待著他們能獲得諾貝爾獎，最終消息晚了兩年，所以今年他們獲獎我并不覺得意外，反而感覺晚了兩年。這一延遲可能實際上受到了很多決策方面的影響。

兩位獲獎?wù)叩闹饕暙I

問：您能評價一下這兩位獲獎?wù)叩闹饕暙I嗎？為什么是這兩位科學(xué)家而沒有第三位可以分享這次諾貝爾獎？

**徐亦迅：**mRNA技術(shù)作為療法的應(yīng)用可以追溯到很早以前。舉例來說，人體內(nèi)缺失某種基因后，補充蛋白在操作上會比較復(fù)雜，蛋白合成的成本也非常高。多年以來，嘗試去改變DNA一直被視為是不可能的任務(wù)，直到2012年CRISPR技術(shù)的發(fā)明，才讓基因編輯成為可能。

mRNA的發(fā)現(xiàn)可以追溯到1961年，但在2012年之前，我們很難想象能夠輕松編輯DNA。我們應(yīng)該記得中心法則，即mRNA在DNA和蛋白之間承載遺傳信息。

mRNA具有明顯的優(yōu)勢。如果將mRNA導(dǎo)入體內(nèi)，去補充那些缺失或變異的蛋白，它有一個最大的好處：由于它不改變DNA，所以是一個非常安全的療法，只要沒有反轉(zhuǎn)錄酶存在，一般不會整合進人類的基因組。

此外，mRNA在翻譯成蛋白后通常很快會降解。一旦mRNA療法可能出現(xiàn)副作用，它會被及時降解，并且它不會整合進基因組，一旦停止這種治療，可能出現(xiàn)的有害副作用就會逆轉(zhuǎn)，這也是為什么mRNA療法如此吸引人的原因。

然而，要達到這一點，無論是將mRNA作為療法還是疫苗，都需要解決一個問題：因為mRNA本質(zhì)上與病毒和細菌相似，一旦以外來途徑進入人體細胞，很容易被人體的先天免疫系統(tǒng)識別為潛在病菌，并引發(fā)強烈的炎癥反應(yīng)，在這種情況下無法實現(xiàn)治療或者疫苗的效果。

這方面，卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼在2005年發(fā)表的《Immunity》雜志上的論文是一個里程碑式的工作。在所有的諾貝爾頒獎歷史上，一直強調(diào)從0到1的突破比從1到100的突破更為重要。

問：除了這兩位教授之外，還有其他學(xué)者在這一領(lǐng)域做出過重要貢獻嗎？如mRNA****的遞送技術(shù)方面。

**徐亦迅：**卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼在他們的公開演講中也強調(diào)了納米脂顆粒（LNP）技術(shù)對新冠mRNA疫苗研發(fā)成功的重要性。

然而，由于諾貝爾獎的名額有限，卡里科和魏斯曼是確定獲獎?wù)?，只剩下一個名額。如果將這個名額給予納米脂顆粒（LNP），大家也是可以接受的。后來我們知道彼得·庫里斯（Pieter Cullis）似乎在所有納米脂顆粒方面都是一個非常突出的人選。一些獎項確實讓他與卡里科和魏斯曼共同分享。

LNP開創(chuàng)者之一彼得·庫里斯（Pieter Cullis）

但諾貝爾委員會的標準往往強調(diào)從0到1的突破，而不是從1到99。

mRNA****技術(shù)發(fā)展歷程

問：1962年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了mRNA，但直到60年后，mRNA療法才逐漸成熟。在這期間，科學(xué)家先后解決了mRNA****的穩(wěn)定性、免疫源性和遞送問題。您能簡單回溯一下這個療法的發(fā)展歷程嗎？

**徐亦迅：**在兩年前的直播講座中，我分享了一張圖，展示了從1961年到2008年間的mRNA發(fā)展歷程，形象生動地呈現(xiàn)了這一時期的重要里程碑。

1961年，多家實驗室同時發(fā)現(xiàn)了mRNA，此時已有很多人認為這項發(fā)現(xiàn)可能獲得諾貝爾獎。然而或許由于人數(shù)眾多，確定代表性人選領(lǐng)獎成為一項挑戰(zhàn)。因此遺憾地，mRNA并未獲得諾貝爾獎。

隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，面臨的首要挑戰(zhàn)之一是降低合成mRNA的成本。按照中心法則，DNA到mRNA的轉(zhuǎn)錄，以及mRNA到蛋白的翻譯是關(guān)鍵步驟。最初需要在體外，即試管中，將DNA片段轉(zhuǎn)錄成mRNA。然而，在1985年之前還沒有PCR技術(shù)，因此獲取大量DNA片段的成本較高。

聚合酶鏈式反應(yīng)

隨著PCR技術(shù)的應(yīng)用，科學(xué)家可以輕松獲得足夠的模板DNA，利用RNA聚合酶在體外進行轉(zhuǎn)錄，就可以輕松獲得大量mRNA。然而，研究人員需要解決mRNA的穩(wěn)定性問題，因為它容易被降解?？ɡ锟坪臀核孤鉀Q了所謂的免疫源性或毒性問題，通過修飾核苷，為mRNA的穩(wěn)定性做出了貢獻。隨后，逐漸找到了適用于特定疾病的應(yīng)用。

但在之后，將mRNA用作療法在許多疾病中常面臨各種困難，并非所有疾病都可以輕松嘗試mRNA作為療法。

mRNA技術(shù)在****疾病領(lǐng)域的應(yīng)用

問：mRNA****技術(shù)因新冠疫情而被人廣泛熟知。除了應(yīng)對傳染病，它在腫瘤以及其他疾病領(lǐng)域也大有可為。您能否談?wù)勀谶@方面的看法？

**徐亦迅：**這是一個非常有趣的問題。實際上，我們可以深入研究兩家憑借mRNA新冠疫苗成功的公司：BioNTech和Moderna。

BioNTech公司成立于2008年左右，是一家德國出色的生物技術(shù)公司。初創(chuàng)時的目標是利用mRNA技術(shù)，研發(fā)針對腫瘤產(chǎn)生新抗原的癌癥疫苗。此前該公司未曾考慮制作傳染病疫苗，直到新冠疫情爆發(fā)讓他們認識到可以通過結(jié)合mRNA的核苷修飾技術(shù)以及2017年取得突破的納米脂顆粒，來應(yīng)對新冠疫情的挑戰(zhàn).

而Moderna公司早期更早想要開發(fā)mRNA療法，很多公司給它投錢。但當新冠來襲時，他們將主攻方向的一部分轉(zhuǎn)向擴增傳染病的mRNA疫苗。此外，他們找到了一位優(yōu)秀的合作伙伴——默克公司，將很大一部分精力繼續(xù)投入到新抗原腫瘤疫苗的研發(fā)之中。在過去一兩年中，他們的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)非常出色，尤其在黑色素瘤領(lǐng)域。

這兩家公司實際上都進行了轉(zhuǎn)型，他們明白新冠疫情已經(jīng)過去，于是很快將把下一個增長點放在新抗原的mRNA疫苗上。

至于其他疾病的療法，正如此前說的mRNA作為一種“缺啥補啥”療法，有很多公司在進行相關(guān)研究，但是短期內(nèi)尚未看到即將取得突破性進展的跡象。不過總的來說，這個領(lǐng)域的發(fā)展必定是未來大家想努力的方向。

mRNA****技術(shù)的未來

問：在業(yè)內(nèi)很多專家看來，mRNA技術(shù)可能會給生物醫(yī)藥領(lǐng)域帶來巨變，甚至將其稱為mRNA醫(yī)學(xué)。您對這個技術(shù)未來發(fā)展前景有何評價？

**徐亦迅：**這種前景確實存在，然而我強烈呼吁大家不要對其過度炒作。因為mRNA在疫苗研發(fā)上的成功有它的道理。

很多時候，事情恰好發(fā)生在特定時間點上。mRNA技術(shù)發(fā)展受益于新冠病毒的刺激，全球政府迅速投入大量資金，以超快的速度共同應(yīng)對全人類面臨的共同危機。這也解釋了為何這一技術(shù)能夠在短短一兩年內(nèi)取得突破，促使卡里科和魏斯曼獲得諾貝爾獎，它是有很多原因的。

在正常情況下，許多疾病已經(jīng)有其他的治療方法。要推進mRNA作為一種新療法，必須解決比現(xiàn)有療法更具優(yōu)勢的問題。然而，如果要在已有療法的疾病領(lǐng)域成功推動mRNA療法的發(fā)展，就必須克服許多技術(shù)上的困難。

mRNA****藥物開發(fā)的優(yōu)勢

問：過去，藥物的研發(fā)周期很長、成本極高，而mRNA****藥物具有短研發(fā)周期的優(yōu)勢，對于這一點，您有何看法？

**徐亦迅：**研發(fā)周期的縮短是相對而言的，因為mRNA具有序列易變的特性。

舉例來說，在疫苗領(lǐng)域，這實際上是一個巨大的優(yōu)勢，尤其是針對那些經(jīng)常發(fā)生變異的病毒。你可以隨時修改序列以跟上病毒變異的速度。此外，mRNA的生產(chǎn)過程已經(jīng)非常成熟。

然而，我仍然要提醒大家，臨床試驗這一階段通常不是可以隨意加快的。它往往是一個速度受限制的步驟，也就是說，盡管上游的生產(chǎn)和其他過程可以加速，周期可以相對縮短，但要找到一種適用于這種療法的疾病并不是那么簡單。而且一旦找到適用的疾病，需要招募愿意參與臨床試驗的患者，還要與已有的成熟療法進行比較，這個過程不容易加快。因此，大家不應(yīng)輕易高估m(xù)RNA療法研發(fā)的速度。

AI如何助力mRNA藥物開發(fā)

問：這兩年AI很熱，并在mRNA序列設(shè)計以及驗證上有很大的優(yōu)勢。對此，您怎么看？二者的結(jié)合能否在未來加速mRNA****疫苗藥物的開發(fā)？

**徐亦迅：**首先，對于所謂的AI制藥這一概念，可以說是一個難以精確描述的領(lǐng)域。

傳統(tǒng)上，我們提到的AI主要指深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，如大家熟知的AlphaGo。直到2020年出現(xiàn)了AlphaFold，尤其是2021年的AlphaFold2在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面取得了驚人的成就。這些能夠預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的AI工具對藥物研發(fā)確實起到了重要作用，特別是在分析小分子化合物或抗體與目標蛋白結(jié)合時，通過算法分析這些結(jié)構(gòu)的變化可以提供很大的幫助。

此外，我們還可以利用深度學(xué)習(xí)篩選小分子藥物文庫，進行虛擬的小分子藥物庫篩選。一些公司甚至能夠根據(jù)目標蛋白的結(jié)構(gòu)設(shè)計有機小分子，使其能夠與蛋白良好結(jié)合。

最新的AI技術(shù)，比如ChatGPT這類深度學(xué)習(xí)模型，對生物序列可能也有一定的作用。ChatGPT基于大型語言模型，而生物序列，無論是DNA、RNA還是蛋白質(zhì)序列，與人類語言有一定的相似性。因此，使用類似于GPT的算法可能對設(shè)計抗體序列或mRNA序列有一定的幫助。

然而，我仍要強調(diào)，我們不應(yīng)過分神化這些工具，也不要對AI制藥概念進行夸大炒作。

如何堅持科學(xué)研究方向

問：無論是卡里科還是其他諾獎得主，我們可以從他們的科研道路中得到一些啟示。例如，如何在困難時期保持執(zhí)著，不放棄自己的研究方向，如何堅持科研的原創(chuàng)性？

**徐亦迅：**簡而言之，卡里科的職業(yè)生涯可以總結(jié)為相當曲折，因為她并不完全適應(yīng)美國生命科學(xué)研究的規(guī)則。

她幸運地遇到了命中注定的貴人——魏斯曼。如果不是魏斯曼在1997年“救場”，她可能無法繼續(xù)她熱愛的mRNA療法研究。當然，卡里科本身就是一個非常堅韌不拔的人。在1995年被賓大降職以及40歲時患癌癥的雙重打擊下，她仍決定不放棄對mRNA療法的研究方向，這種堅持難能可貴。

然而，這種堅持并非適用于所有科學(xué)家，因為有時候某些研究方向可能確實會陷入“死胡同”，而保持靈活頭腦，轉(zhuǎn)向其他方向未必是壞事。

卡里科是一個個例，由于她在mRNA領(lǐng)域的深厚積累，她對mRNA療法的信心具有科學(xué)依據(jù)，這也是她能夠與魏斯曼產(chǎn)生共鳴的原因，因為魏斯曼作為新晉助理教授，有很多研究方向可選。如果他沒有與卡里科看到相似的研究路徑，就不會有如此默契。

本文為科普中國·星空計劃扶持作品

團隊/作者：深究科學(xué)

審核：陶寧（中科院生物物理研究所 副研究員）

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司