一個“孔道”是否可以融化一座冰山？

2014年，美國棒球運動員皮特·弗雷茨發(fā)起“冰桶挑戰(zhàn)”，有眾多體育屆、科技屆、演藝界大咖參與接力，其影響力迅速擴展至全球。該活動旨在為漸凍癥籌集研究經(jīng)費，并提高大眾對這種疾病的認識。

冰桶挑戰(zhàn)

（圖片來源：veer圖庫）

肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）又被稱為“漸凍癥”，這是因為患這種疾病的人會有一種身體被逐漸冰凍住的感覺：今天可能是手指，明天是手臂，最后蔓延到腿、軀干甚至咽喉肌、呼吸肌……這種患者俗稱“漸凍人”，雖然癥狀明顯，但確切的發(fā)病原因目前尚不清楚。該病與癌癥、艾滋病、白血病、類風(fēng)濕被世衛(wèi)組織列為“世界五大絕癥”。

漸凍癥

（圖片來源：veer圖庫）

漸凍癥是一種神經(jīng)退行性疾病，成年發(fā)病且病情惡化迅速。最顯著的特征是上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元的退化和死亡。上運動神經(jīng)元連接大腦和脊髓，下運動神經(jīng)元連接脊柱中的上運動神經(jīng)元和身體的肌肉。運動神經(jīng)元是負責(zé)隨意肌收縮的細胞，主要參與運動及重要生理功能，如吞咽、發(fā)聲和呼吸，二者的退化意味著所支配肌肉逐漸無力和萎縮。

某一漸凍癥患者這樣描述自己的身體情況：從起床到衛(wèi)生間5米的距離都需要有人扶著，吞咽、咳痰情況也變差，呼吸也已經(jīng)開始衰竭，必須整夜戴呼吸機，身體機能全面下滑。這或許是漸凍癥患者最絕望的時刻：逐漸無法控制自己的身體，卻又無能為力。

既然目前漸凍癥無法被治愈，那是否有可以緩解癥狀的藥物呢？

Part.1

臨床上獲批的兩種藥物

目前臨床上僅有兩種藥物被批準(zhǔn)用于治療漸凍癥：力如太（Rilutek）和依達拉奉（Edaravone）。

力如太的活性成分是利魯唑，利魯唑可以阻斷鈉離子通道，是一種谷氨酸鹽的抑制劑（一般認為谷氨酸過多會有神經(jīng)毒性，很多漸凍癥患者體內(nèi)谷氨酸會異常增高）。這種藥物能控制神經(jīng)細胞內(nèi)的谷氨酸含量，可能會對漸凍癥有效，但其具體的治療機制目前還未確定。

依達拉奉目前主要應(yīng)用于腦血管方面的疾病，用于消除缺血后細胞內(nèi)產(chǎn)生的自由基，起到保護血管的作用，但其治療漸凍癥的機制目前并不清楚。

力如太和依達拉奉這兩種藥物僅能延長漸凍癥患者的存活期，且一定要在疾病早期使用，并不能對晚期患者有治療效應(yīng)，漸凍癥患者仍需要更多有效的藥物來拯救。對于治療漸凍癥的藥物研發(fā)，科學(xué)家一直在不斷探索之中。

治療漸凍癥

（圖片來源：veer圖庫）

Part.2

漸凍癥致病機制研究新進展

漸凍癥藥物研發(fā)為什么這么艱難呢？這主要是因為漸凍癥病理機制的復(fù)雜性。

漸凍癥的病理機制涉及多種細胞類型和分子途徑，核心問題包括基因突變、蛋白質(zhì)聚集、神經(jīng)炎癥、離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)失衡、軸突運輸障礙、線粒體功能障礙、RNA代謝異常以及細胞間通訊的破壞。這些機制相互作用，導(dǎo)致神經(jīng)元的逐漸退化和死亡。

其中，離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)失衡這一機制指的是，鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡和谷氨酸增多造成的細胞興奮性異常增高會觸發(fā)細胞死亡。

針對這一情況，加強對漸凍癥病理機制的研究就顯得尤為重要了。

2023年5月，中國科學(xué)院上海藥物研究所科研人員對離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)失衡這一影響機制有了新的研究?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)了位于細胞內(nèi)的陰離子通道CLCC1，它能夠協(xié)助鈣離子釋放并調(diào)節(jié)離子平衡，而CLCC1功能缺失會破壞細胞內(nèi)的離子穩(wěn)態(tài)，并引發(fā)與漸凍癥相關(guān)的病理變化，因此這可能是一個潛在的藥物靶點。

研究人員對670名散發(fā)性漸凍癥患者和1910名對照組（健康人）進行了基因測序，他們在患者的基因序列中發(fā)現(xiàn)了與CLCC1相關(guān)的8個基因突變，這類變異損害了CLCC1通道的鈣離子釋放。

另外，研究人員在該類突變小鼠腦和脊髓中發(fā)現(xiàn)錯誤折疊蛋白的積累，這與漸凍癥患者病理變化一致。而在小鼠膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyl transferase, ChAT)陽性脊髓運動神經(jīng)元細胞中，降低CLCC1會導(dǎo)致泛素化包涵體和TDP-43蛋白(TAR DNA binding protein-43,TAR DNA 結(jié)合蛋白43)的錯位，這正是漸凍癥和運動神經(jīng)元損失的病理標(biāo)志。

因此，該研究揭示了位于線粒體的一個“小小孔道”——CLCC1的損傷，可能是很多神經(jīng)退行性疾病病因的基礎(chǔ)，特別是漸凍癥發(fā)病的重要原因之一。如果找到相應(yīng)的藥物增強漸凍癥患者細胞內(nèi)這一通道，可能會開發(fā)出全新的漸凍癥治療藥物。

參考文獻：

Guo L, Mao Q, He J, Liu X, Piao X, Luo L, Hao X, Yu H, Song Q, Xiao B, Fan D, Gao Z, Jia Y. Disruption of ER ion homeostasis maintained by an ER anion channel CLCC1 contributes to ALS-like pathologies. Cell Res. 2023 May 4.

作者：詹麗（中國科學(xué)院上海藥物研究所）

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