年紀(jì)大了要關(guān)注“肌骨癥”，唐佩福院士新研究揭示肌肉和骨骼同步老化機(jī)制！

伴隨著全球人口老齡化的洶涌浪潮，骨質(zhì)疏松癥和肌肉萎縮（肌少癥）這對(duì)“難兄難弟”已悄然成為老年人健康路上的兩大“攔路虎”。

在我國(guó)，65歲以上人群中，骨質(zhì)疏松癥的陰影籠罩著32.0%的長(zhǎng)者，而女性更是高達(dá)51.6%。骨骼肌和骨骼的衰老導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能下降以及骨密度降低，這兩種情況共同被稱為肌骨癥（Sarcopenia-Osteoporosis Syndrome, SOS）。不僅共同削弱了骨骼和肌肉的力量，還大大增加了跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅著老年患者的獨(dú)立生活能力。肌骨癥對(duì)老年人的生活影響巨大，但目前的治療手段仍然有限。

現(xiàn)有的治療主要集中在緩解癥狀和預(yù)防骨折上，如使用鈣和維生素D補(bǔ)充劑來提高骨密度，以及使用物理療法來增強(qiáng)肌肉力量。然而，這些方法往往只能減緩病情的進(jìn)展，而不能從根本上逆轉(zhuǎn)肌肉和骨骼的衰老過程。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，中國(guó)工程院院士、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院骨科醫(yī)學(xué)部主任唐佩福院士領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)為我們提供了新的視角。團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)重要研究成果 Deciphering Immune Landscape Remodeling Unravels the Underlying Mechanism for Synchronized Muscle and Bone Aging 發(fā)表在《Advanced Science》期刊上，揭示了肌肉和骨骼衰老過程中的免疫景觀重塑，這可能為開發(fā)新的治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)。*通過深入理解衰老過程中細(xì)胞層面的變化，科學(xué)家們有望開發(fā)出能夠直接針對(duì)這些變化的治療方法，從而更有效地預(yù)防和治療肌骨癥，改善老年人的生活質(zhì)量。

唐佩福院士領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)首先回顧了關(guān)于肌肉和骨骼衰老的現(xiàn)有知識(shí)。他們指出，目前對(duì)肌肉和骨骼同步衰老的分子機(jī)制了解尚不充分。Cruz-Jentoft和Sayer（2019）強(qiáng)調(diào)了肌骨癥對(duì)老年人日常生活的嚴(yán)重影響，包括增加跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。Kirk等人（2020）討論了肌肉衰老的分子機(jī)制，而Compston等人（2019）則關(guān)注了骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)和治療策略。Karsenty和Olson（2016）提出了骨骼和肌肉之間的內(nèi)分泌耦合關(guān)系，這可能在肌肉和骨骼的同步衰老中發(fā)揮作用。以上研究為理解肌肉和骨骼衰老提供了基礎(chǔ)，但尚未完全揭示衰老過程中細(xì)胞層面的變化。研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)，探索肌肉和骨骼在衰老過程中的細(xì)胞多樣性和轉(zhuǎn)錄動(dòng)態(tài)，以期揭示同步衰老的潛在機(jī)制。團(tuán)隊(duì)收集了不同年齡段人的肌肉和骨骼樣本，分析了細(xì)胞類型和轉(zhuǎn)錄變化。他們識(shí)別了多種細(xì)胞類型，包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、髓樣細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。

UMAP圖展示了不同類型免疫細(xì)胞的分布和年齡相關(guān)的變化
特別值得注意的是，研究揭示了衰老過程中髓樣細(xì)胞的變化，尤其是TREM2+巨噬細(xì)胞（Macrophages）在衰老肌肉和骨骼中的顯著增多，這可能與肌肉萎縮和骨質(zhì)流失有關(guān)，這表明這些細(xì)胞在肌肉和骨骼衰老過程中可能起著關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了衰老過程中肌肉和骨骼中的關(guān)鍵細(xì)胞類型和信號(hào)通路。

免疫熒光染色圖

通過免疫熒光染色，研究者可以觀察到這些細(xì)胞在組織中的定位和數(shù)量，以及它們是否隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)生變化
研究發(fā)現(xiàn)，與肌肉營(yíng)養(yǎng)不良和骨質(zhì)流失有關(guān)的基因，如分泌型磷蛋白1（SPP1），在TREM2+ Macs中高度表達(dá)。這表明SPP1可能是一個(gè)關(guān)鍵的分子，它在肌肉和骨骼衰老過程中起著核心作用，這為理解肌肉和骨骼同步衰老的機(jī)制提供了重要線索。研究觀察到，在衰老的CD4+ T細(xì)胞中，存在一種向促炎表型的轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變由核因子kappa B亞基1（NFKB1）激活。在肌肉中，CD4+ T細(xì)胞經(jīng)歷了類似Th1細(xì)胞的分化，而在骨骼中，觀察到了向Th17細(xì)胞的偏斜。這表明免疫系統(tǒng)在衰老過程中可能發(fā)生特定的變化，這些變化可能與肌肉和骨骼的衰老表型有關(guān)。

研究強(qiáng)調(diào)了退化的心肌細(xì)胞產(chǎn)生的含有BAG6的外切體（exosomes）在肌肉和骨骼衰老同步化中的作用。這些外切體通過其受體NCR3與骨骼中的Th17細(xì)胞進(jìn)行通信，上調(diào)了Th17細(xì)胞中CD6的表達(dá)。隨后，Th17細(xì)胞通過CD6-ALCAM信號(hào)與TREM2+ Macs相互作用，最終刺激TREM2+ Macs中SPP1的轉(zhuǎn)錄。這一發(fā)現(xiàn)揭示了肌肉和骨骼之間可能存在的遠(yuǎn)程細(xì)胞間通信機(jī)制，這種機(jī)制可能在衰老過程中調(diào)節(jié)肌肉和骨骼的同步衰老。退化的肌肉通過外泌體傳遞BAG6，這些外泌體通過血管運(yùn)輸并與骨骼中的Th17細(xì)胞相互作用，TREM2+ Macs促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和骨吸收

參考資料：

[1] Compston JE, McClung MR, Leslie WD. Osteoporosis. Lancet. 2019;393(10167):364-374. doi:10.1016/S0140-6736(18)31703-0. PMID: 30640958.

[2] Cruz-Jentoft AJ, Sayer AA. Sarcopenia. Lancet. 2019;393(10183):2636-2650. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32366-0. PMID: 30863398.

[3] Karsenty G, Olson EN. Endocrine regulation of bone development and homeostasis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016;8(6):a017219. doi: 10.1101/cshperspect.a017219. PMID: 27223286.

[4] Kirk B, Zanker J, Duque G. Molecular mechanisms of muscle aging. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(1):609-620. doi: 10.1002/jcsm.12479. PMID: 31980573.

[5] Yin P, Chen M, Rao M, Lin Y, Zhang M, Xu R, Hu X, Chen R, Chai W, Huang X, Yu H, Yao Y, Zhao Y, Li Y, Zhang L, Tang P. Deciphering Immune Landscape Remodeling Unravels the Underlying Mechanism for Synchronized Muscle and Bone Aging. Adv Sci (Weinh). 2024 Feb;11(5):e2304084. doi: 10.1002/advs.202304084. Epub 2023 Dec 13. PMID: 38088531; PMCID: PMC10837389.

撰文：小魚

審核：淑霞

排版：楚涵