肥胖、糖尿病的克星，GLP-1藥物為何風靡全球？

導讀

肥胖不僅是一場私人斗爭，也是一場公共衛(wèi)生危機。

近幾年出現了一種胰高血糖素樣肽-1，也就是我們常說的GLP-1藥物。它除了能高效減肥降低血糖，還能夠減少中風、心衰等。2023年，《科學》（Science）《自然》（Nature）雜志都將其羅列為“年度突破”或是“重要發(fā)現”，接下來我們就解鎖GLP-1為何如此神奇。

我們今天訪談的嘉賓是河北省人民醫(yī)院副院長郭藝芳老師。郭教授是心血管疾病方面的資深專家，兼任中國醫(yī)師協會心血管內科醫(yī)師分會常委等職務。他對科普也非常熱心，平時會撰寫大量的有關心血管方面的文章。

郭藝芳（河北省人民醫(yī)院副院長）| 嘉賓

葉水送 | 采訪

肥胖是一種疾病嗎？

問：肥胖被視為人類的一大公共健康危機。目前我國超重或者肥胖水平，大約35%的人超重，14%左右的人肥胖。您覺得肥胖本身是一種疾病嗎？

郭藝芳：肥胖本身便是一種疾病。實際上，在幾十年前世界衛(wèi)生組織就已經明確把肥胖歸類為慢性代謝性疾病。雖說沒有什么爭議，但是很多人并沒有意識到肥胖是一種病，只把肥胖歸類為體型不美觀。所以需要我們大家從思想上去重視這個問題。

問：以我國為例，是什么原因導致越來越多人肥胖？

郭藝芳：肥胖屬于一種生活方式疾病。之所以現在肥胖或者超重的人越來越多，最主要原因是不健康生活方式的流行趨勢越來越嚴重。特別是熱量攝入越來越多，吃東西很精、很細，熱量占比就很高。

再者就是運動減少。攝入的熱量多，消耗的熱量少，多余的熱量就以脂肪的形式儲存在身體內。這便導致了肥胖的發(fā)生。

肥胖帶來的危害

問：您能介紹一下，肥胖它會帶來哪些危害？它與糖尿病之間有哪些關聯？

郭藝芳：肥胖的危害非常多，它包括兩大類：一類是直接的危害，一類是間接危害。

我們平常把肥胖看成是“多種疾病的溫床”，也叫“共同土壤”。在一塊“有毒的土壤”上長出了很多棵“毒草”，比如說高血壓、糖尿病、高血脂、高尿酸、脂肪肝等一系列代謝疾病，以及在這些危險因素基礎上，所發(fā)生的動脈粥樣硬化性氣管疾病，特別是冠心病、心梗和腦梗，這是它最常見的、最直接的危害。

另外，肥胖還更容易引發(fā)骨關節(jié)炎、腫瘤甚至不孕不育等很多不良的后果。肥胖的危害是非常大的。

問：糖尿病對人體有什么危害？

郭藝芳：對身體的危害主要有四大方面。

第一類，急性的代謝紊亂，比如說糖尿病的酮癥、高滲性昏迷等等。像這種情況，現在越來越少見了，因為目前醫(yī)學上有很多控制血糖的手段，如降糖藥，一般來說，血糖很難升高到特別嚴重的程度，所以說，急性代謝紊亂比較少見了。

第二類，微血管并發(fā)癥，所謂微血管并發(fā)癥主要指的是糖尿病腎病，甚至包括腎衰，糖尿病眼病，眼底病變、失明。

第三類，也是致死、致殘的最主要的原因：大血管并發(fā)癥。所謂大血管并發(fā)癥，主要指的是冠心病、心梗、腦梗這些疾病。70%以上的糖尿病患者死于大血管并發(fā)癥，所以說這應該成為防控糖尿病的重點內容。

第四類，其他的損害，比如糖尿病的神經病變、糖尿病足等損害。

在這四大類危害中，最主要的就是大血管并發(fā)癥。

糖尿病的治療有哪些挑戰(zhàn)

問：目前在治療糖尿病上，都有哪些挑戰(zhàn)和困難？

郭藝芳：挑戰(zhàn)和困難有很多。對于2型糖尿病人來說，雖然有一少部分病人通過強化生活方式干預，使它逆轉或者緩解，但是絕大多數糖尿病病人需要終身用藥治療。實際上，現在降糖藥的品種很多，比如傳統的藥物有胰島素、二甲雙胍、磺脲、格列奈、噻唑烷二酮等藥物。

在過去幾十年的研究過程中，我們發(fā)現這些藥物雖然能夠有效地控制血糖，也能夠減少急性高血糖事件、減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生，但是并不能減少糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生。

這形成了一個很“尷尬”的局面。因為高血糖可以引起心腦血管疾病，可以導致這些嚴重后果甚至死亡，但是降下糖了以后并不能減少并發(fā)癥的發(fā)生。

一直到2015年，一項新藥研究出結果了——SGLT-2抑制劑。2016年，又有了今天我們討論的GLP-1受體激動劑。這兩類新藥上市以后，給我們帶來一個全新的思路，也把糖尿病的治療帶入了一個全新的階段。

既能治病，又能減肥的新藥GLP-1

問：GLP-1藥物出現之后，給治療糖尿病帶來一些非常大的突破。這兩年GLP-1藥物非常的火熱，就連馬斯克也用過，效果似乎非常不錯?！犊茖W》雜志也將其評為“年度科學突破之首”。它不僅有效降低血糖，同時還能夠減輕體重、改善心血管。您能科普一下什么是GLP-1藥物嗎？

郭藝芳：這幾年，在臨床上使用GLP-1的機會越來越多。常見的品種有司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽以及一類相近的新藥叫GLP-1/GIP雙受體激動劑替爾泊肽。

越來越多的研究發(fā)現，GLP-1不僅有很強的降糖作用，還能夠降低心腦血管疾病的風險，同時還具有顯著的減重作用。

使用GLP-1藥物前后對比

最近一段時間的研究發(fā)現，除了治療糖尿病以外，GLP-1藥物對于沒有糖尿病的肥胖病人來說，同樣能夠降低不良心梗事件發(fā)生。目前，市面上已經被批準應用的減肥藥物有好幾種，但是還沒有一種減肥藥在減輕體重的同時，能夠減少心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。

肥胖的危害是什么？肥胖最大的危害是引起糖尿病、高血壓、高血脂。更嚴重的危害是增加心腦血管病的風險。但是在此之前，無論哪一類機制的減重藥物都沒有被證實，減重以后能夠降低心腦血管并發(fā)癥的風險。

而GLP-1藥物上市以后，特別是司美格魯肽、利拉魯肽這兩類藥物，既能夠顯著地減輕體重，又能夠降低肥胖患者發(fā)生心腦血管疾病的風險。所以說，這個藥是具有劃時代意義的一種藥。

問：有人認為GLP-1在肥胖和代謝綜合征的治療中很有應用前景，您能否科普一下它是怎樣在人體中發(fā)生作用的，背后的機理是什么？

郭藝芳：GLP-1的降糖作用機制是很明確的，就是增加胰島素分泌。

它可以通過葡萄糖依賴性的機制來增加胰島素分泌。簡單來說，患者血糖高的時候，藥物促進胰島素分泌的作用就強，血糖低的時候，對胰島素分泌的影響就很小。

胰島素是體內唯一一種降低血糖的激素。GLP-1藥物就是通過增加胰島素釋放來發(fā)揮降糖作用。

當然，除了這個機制以外，GLP-1藥物的第二個機制是能夠抑制胰高糖素的分泌。胰高糖素會升高血糖，它能增加降糖的激素、能夠減少升高血糖的激素的分泌，達到降糖的目的。

第三個機制是抑制食欲、延緩胃的排空。簡單來說就是讓人不想吃飯，特別是對飯量大、特別能吃的人來說。GLP-1藥物能夠降低吃飯的欲望，減少飲食的攝入，這也是它發(fā)揮降糖作用的一個重要機制。

在降糖方面GLP-1藥物機制很明確。但是，在保護心腦血管方面的機制，目前專家們還在研究探討，這方面還沒有完全的闡明。

GLP-1藥物的副作用

問：GLP-1藥物之所以如此神奇，就在于它不僅能減肥、還能夠改善心血管疾病。這類藥物有沒有一些副作用？

郭藝芳：副作用肯定有的。有句老話叫“是藥三分毒”，只要是能夠治療疾病的藥物，那就有存在不良反應或副作用的可能。GLP-1藥物的整體安全性很好，但是副作用也是存在的。最常見的就是胃腸道不適。像剛才我提到的，這類藥物會延緩胃的排空、抑制食欲，所以用藥以后很多人不太想吃飯。這既是它發(fā)揮降糖作用的一種機制，同時也是它的副作用。

2023年9月，美國FDA更新了司美格魯肽的綜述，指出這種藥物可能會增加腸梗阻的風險。

但是我認為，這是瑕不掩瑜的，不會影響到GLP-1藥物的良好臨床表現。

問：一個延申問題，GLP-1藥物目前的價格相對來說是比較貴的，另外在名人效應作用下引起一些青年群體的濫用，是不是也會帶來一些不必要的影響？

郭藝芳：的確，現在過度使用的情況比較普遍，并且還有很多不規(guī)范的地方。比如說在我們國家，司美格魯肽批準使用的地方就是降糖，目前還沒有批準用于減重。并且，司美格魯肽的降糖劑量和減重劑量是不一樣的。但是很多沒有糖尿病的人，只是因為胖、因為減重而打針。

嚴格來講，這是“超適應癥、超說明書用藥”（超出食品藥品監(jiān)督管理局批準的適應癥、超出批準的使用人群），是不合規(guī)的，但這種情況確實普遍存在。

用藥的時候，大家對于便利藥一些使用中的注意事項關注度又不夠。比如剛才我提到的胃輕癱、胃麻痹、腸梗阻、胰腺炎等問題。很多病人是不知道存在這些副作用的，也不知道出現了相關癥狀要及時就診、治療，這里是存在潛在的隱患的。

這類藥物雖然是好藥，但是一定要在醫(yī)生指導下，按照說明書來使用，這樣才能用最小的不良反應代價獲取最大的臨床的益處。

GLP-1藥物未來能否得諾獎

問：目前，短效GLP-1受體激動劑和長效的GLP-1受體激動劑均有上市，GLP-1藥物改善了全球數十億患者的肥胖或者心血管疾病。您覺得GLP-1藥物未來有沒有可能會贏得諾獎？

郭藝芳：這種可能性是存在的，因為這類藥物是具有劃時代意義的藥物。

之所以說具有劃時代意義，主要表現在兩個方面。第一，它終結了降糖不能減少大血管并發(fā)癥的歷史。

以前，臨床上用胰島素、二甲雙胍、磺脲、格列奈、噻唑烷二酮等藥物，雖然能夠降低血糖水平，但并沒有減少心腦血管失氧的發(fā)生。但是自從SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑上市以后，在治療方面可以做到降低血糖的同時減少心腦血管疾病發(fā)生的風險，這是第一個具有劃時代意義的地方。

第二個是減重。減重的藥有很多種，但是在減重的同時能夠減少心血管并發(fā)癥的藥物，到目前為止只有GLP-1這一類藥物，甚至說只有司美格魯肽這一種藥物是在大型臨床研究中被證實的。這類藥物能夠在減重同時，減少心梗、腦梗等嚴重事件的發(fā)生，因此這些劃時代的藥物未來有可能獲得諾獎。

2021年，在醫(yī)藥界有一個獎叫Gairdner獎，這個獎被一些學者認為是“醫(yī)學界的諾獎”，而司美格魯肽和GLP-1/GIP雙受體激動劑替爾泊肽都獲得了該獎。這本身體現了醫(yī)學界對GLP-1藥物的重視程度。

從這個角度看，我認為在GLP-1上市前的漫長的探討研究過程中，做出重要貢獻的專家學者可能會被推薦授予諾貝爾獎。這是我們很值得期待的一個問題。

本文為科普中國·星空計劃扶持作品

團隊/作者：深究科學

審核：唐芹 中華醫(yī)學會科學普及部主任 研究員

出品：中國科協科普部

監(jiān)制：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司