不改變DNA序列就可持續(xù)沉默膽固醇基因，靶向表觀遺傳編輯初顯治病潛能

科技日?qǐng)?bào)記者 張夢(mèng)然

據(jù)最新一期《自然》雜志發(fā)表的一項(xiàng)小鼠研究，意大利IRCCS圣拉斐爾科學(xué)研究所的科學(xué)家展示了無(wú)需永久性基因組編輯，也可對(duì)一個(gè)控制膽固醇水平的基因做到長(zhǎng)效抑制。這一名為“靶向表觀遺傳沉默”（即不用直接改變DNA序列就可改變基因功能）的效果在小鼠中持續(xù)了近1年，令循環(huán)膽固醇水平下降。研究結(jié)果展示了表觀遺傳沉默治療疾病的潛力。

研究過(guò)程示意圖。

圖片來(lái)源：《自然》網(wǎng)站

改變疾病相關(guān)基因的表達(dá)，有望治療人類(lèi)疾病。基因組編輯方法已經(jīng)取得了一些成功，但有人擔(dān)心，破壞DNA引入序列變化可能會(huì)導(dǎo)致不需要的變異或意料之外的脫靶活性。表觀遺傳編輯是一種有吸引力的替代方案，它改變修飾DNA的化學(xué)組卻不改變基因序列，但想要讓目標(biāo)基因“持續(xù)沉默”仍難以實(shí)現(xiàn)。

研究人員此次描述了一種方法以沉默小鼠Pcsk9基因，這個(gè)基因會(huì)產(chǎn)生一個(gè)蛋白質(zhì)，能促進(jìn)一種稱(chēng)為低密度脂蛋白的膽固醇的蛋白受體降解。他們篩選了能識(shí)別目標(biāo)基因的不同DNA結(jié)合平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)鋅指蛋白效果最好。然后團(tuán)隊(duì)使用脂質(zhì)納米粒子將表觀遺傳編輯裝置遞送到小鼠的血液，脂質(zhì)納米粒子進(jìn)而循環(huán)到肝臟。一次注射表觀遺傳修改器，能實(shí)現(xiàn)有效、持續(xù)沉默小鼠的Pcsk9基因，使循環(huán)PCSK9蛋白水平幾乎減半，且效果長(zhǎng)達(dá)330天（實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)）。

進(jìn)一步改進(jìn)該方法，可降低PCSK9蛋白水平至傳統(tǒng)基因編輯的水平（高達(dá)75%）。研究人員指出，這一發(fā)現(xiàn)是一種概念驗(yàn)證，尚需更多研究，但經(jīng)過(guò)評(píng)估，這一平臺(tái)或可為開(kāi)發(fā)使用表觀遺傳沉默的療法建立基礎(chǔ)。

總編輯圈點(diǎn)：

關(guān)于生命的大量底層信息被編碼在基因里?；蚓拖裆暮诵摹皠”尽?，它決定著我們是單眼皮還是雙眼皮，是黑眼睛還是藍(lán)眼睛。甚至一些疾病，也可以在基因?qū)用孀匪莸讲∫?。從基因測(cè)序到基因編輯，再到靶向表觀遺傳沉默，意味著人類(lèi)正在掌握越來(lái)越多的科學(xué)技術(shù)手段，破譯生命的底層信息，影響甚至改變它的作用。