天冬氨酰苯丙氨酸甲酯

研究歷史

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯為JamesM.Schlatter于1965年發(fā)現(xiàn)。這名化學(xué)家在G.D.Searle&Company工作。在合成制作抑制潰瘍藥物時(shí)，他無意間舔到手指，發(fā)現(xiàn)其具有甜味。后由美國(guó)Seark公司開發(fā)并取得專利，1974年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用作食品添加劑，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯以其無毒、低熱、高甜、不致肥胖、不引起齲齒，不致心血管疾病等優(yōu)點(diǎn)而被廣為使用，并被收入美國(guó)藥典22版及美國(guó)食品化學(xué)藥典（1983)，其合成路線簡(jiǎn)單明了。

分子結(jié)構(gòu)

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯由L-苯丙氨酸（或L-甲基苯丙氨酸酯）與L-天冬氨酸以化學(xué)或酶催化反應(yīng)制得1?；瘜W(xué)反應(yīng)產(chǎn)生有甜味的α-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和無甜味的β-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯；酶促過程只產(chǎn)生有甜味的α-天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，俗稱阿斯巴甜，甜味素。

物理性質(zhì)

熔點(diǎn)：248-250 °C ，雙熔點(diǎn)約190℃和245℃；

比光旋度：12.5°；

狀態(tài)：白色結(jié)晶性粉末；

雙熔點(diǎn)：約190℃和245℃；

溶解度：微溶于水（約1%）和乙醇（0.26mg/100ml）；

氣味：無臭、有強(qiáng)烈甜味，其稀溶液的甜度約為蔗糖的100-200倍；其甜味與砂糖十分相似，并有清涼感； 水溶液的pH值：0.8%水溶液的pH值為4-6.5；

穩(wěn)定性：在水溶液中不穩(wěn)定，易分解而失去甜味， 低溫時(shí)和pH值3-5時(shí)較穩(wěn)定。1

化學(xué)性質(zhì)

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯在高溫或高pH值情形下會(huì)水解，因此不適用需用高溫烘焙的食品。不過可藉由與脂肪或麥芽糊精化合提高耐熱度。

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯在水中的穩(wěn)定性主要由pH值決定。在室溫下，當(dāng)pH值為4.3時(shí)最為穩(wěn)定，半衰期約為300天。當(dāng)pH值為7的環(huán)境下，其半衰期則僅有數(shù)天。然而大部分飲料的pH值都介于3至5間，所以添加在飲料中的阿斯巴甜均很穩(wěn)定。但當(dāng)需要較長(zhǎng)保存期限時(shí)，像是自動(dòng)飲料機(jī)的糖漿。

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯會(huì)和其他較為穩(wěn)定的甜味劑混合使用，例如糖精。用于粉狀沖泡飲料時(shí)，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的氨基會(huì)和某些香料化合物上的醛基進(jìn)行梅勒反應(yīng)，導(dǎo)致同時(shí)失去甜味和香味?？梢钥s醛來保護(hù)醛基避免此狀況發(fā)生。

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

1、疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:-2.7

2、氫鍵供體數(shù)量：3

3、氫鍵受體數(shù)量：6

4、可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:8

5、互變異構(gòu)體數(shù)量：2

6、拓?fù)浞肿訕O性表面積（TPSA）:119

7、重原子數(shù)量：21

8、表面電荷：0

9、復(fù)雜度：380

10、同位素原子數(shù)量：0

11、確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：2

12、不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

13、確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

14、不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

15、共價(jià)鍵單元數(shù)量：1

制備方法

取13.38 g(0.1mol/L)天門冬氨酸，加入適量氧化鎂、甲酸和乙酸酐，溶解攪拌5小時(shí)后加異丙醇，繼續(xù)攪拌1小時(shí)后加入乙酸乙酯和冰醋酸、14.9 g(0．09mol/L)苯丙氨酸。攪拌6小時(shí)，得產(chǎn)品I 20.9g，收率75.2%。I中加入適量稀鹽酸水解，在60℃反應(yīng)4.5小時(shí)，用稀氫氧化鈉中和，過濾水洗，得Ⅱ 16.2g，收率35.5%。將適量稀鹽酸，甲醇和六水氯化鎂加入Ⅱ中，室溫下攪拌反應(yīng)72小時(shí)，過濾，用鹽酸洗．得Ⅲ 13.4g，收率79.2%。將Ⅲ加入適量水中溶解，用氨水調(diào)PH4.5，過濾水洗，干燥，得Ⅳ(甜味素)11.9g。將Ⅳ用50%甲醇重結(jié)晶得白色針狀結(jié)晶11.7g，總收率為44.2%（以苯丙氨酸計(jì))。所得甜味素經(jīng)TLC及HPLC檢測(cè)，確證結(jié)構(gòu)，質(zhì)量符合美國(guó)藥典22版標(biāo)準(zhǔn)。

毒理學(xué)特性

毒性：LD50（小鼠，經(jīng)口）2.2g/kg（bw）。AD:10~15mg/kg（bw）（FAO/WHO，1994）。

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯在體內(nèi)迅速代謝為天冬氨酸、苯丙氨酸和甲醇。即使大量攝入天冬氨酰苯丙氨酸甲酯（200毫克每千克體重），在血液內(nèi)也不能檢測(cè)到天冬氨酰苯丙氨酸甲酯2。

由天冬氨酰苯丙氨酸甲酯提供的天冬氨酸僅占人體每日所攝入量的1-2%。雖然天冬氨酸和一些氨基酸（如谷氨酸）聯(lián)合作用可能對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損傷，但研究表明天冬氨酰苯丙氨酸甲酯并無神經(jīng)毒性，而通過天冬氨酰苯丙氨酸甲酯攝入的天冬氨酸無法達(dá)到足夠產(chǎn)生毒性的劑量。

甲醇在體內(nèi)代謝為甲醛，進(jìn)而氧化為甲酸，以甲酸形態(tài)在體內(nèi)停留時(shí)間最長(zhǎng)，因此被認(rèn)為是甲醇毒性的作用機(jī)理。但由天冬氨酰苯丙氨酸甲酯提供的甲醇不會(huì)引起嚴(yán)重健康問題。首先，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯提供的甲醇少于果汁和柑橘類水果，而啤酒等發(fā)酵類飲品中甲醇含量更高。然后，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯產(chǎn)生的甲醛量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于人體正常飲食產(chǎn)生的甲醛量，哪怕以最大劑量攝入天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，在血液中甲醛和甲酸濃度并無明顯升高。

另外，有人懷疑阿斯巴甜中的天門冬氨酸是否會(huì)造成腦部傷害、內(nèi)分泌失調(diào)或腫瘤。事實(shí)上從一般飲食中會(huì)攝取到更多的天門冬氨酸。所以雖有質(zhì)疑，但也因?yàn)樘於滨１奖彼峒柞サ臄z取量低，一般還是認(rèn)為不會(huì)造成大害。

中國(guó)衛(wèi)生部、歐洲食品安全局（EFSA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局等對(duì)天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的安全性進(jìn)行了反復(fù)檢測(cè)，全面證實(shí)了它的食用安全性。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局添加劑安全辦公室主任Tarantino博士曾明確表示：“到目前為止，我們認(rèn)為阿斯巴甜是安全的這一結(jié)論是經(jīng)過對(duì)100多次實(shí)驗(yàn)和臨床安全研究的詳細(xì)檢查才得出的?！?/p>

東北俄亥俄醫(yī)學(xué)院的心理醫(yī)生拉爾夫·沃頓（RalphWalton）于1996年發(fā)布一項(xiàng)獨(dú)立調(diào)查稱工業(yè)資助的研究顯示天冬氨酰苯丙氨酸甲酯無健康風(fēng)險(xiǎn)，而92項(xiàng)獨(dú)立研究中的84項(xiàng)顯示其有健康風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究遞交給60分鐘欄目并在網(wǎng)絡(luò)上引起廣泛關(guān)注。然而分析發(fā)現(xiàn)，拉爾夫·沃頓忽略了至少50份經(jīng)過同行評(píng)議的安全調(diào)查報(bào)告，而他聲稱的“獨(dú)立研究”實(shí)際上是寄給編者的來信、案例報(bào)道、綜述文章、書籍章節(jié)而非公開發(fā)表的論文。而由Ajinomoto（阿斯巴甜主要生產(chǎn)、供貨商）資助的阿斯巴甜信息服務(wù)機(jī)構(gòu)反駁道，沃頓引用的批評(píng)阿斯巴甜的出版物中大多數(shù)都沒有涉及到阿斯巴甜或者沒有得出負(fù)面結(jié)論，有些沒有經(jīng)過同行評(píng)議，有些則是小道消息或復(fù)制品。

網(wǎng)上曾經(jīng)傳言像天冬氨酰苯丙氨酸甲酯這樣低熱量的甜味劑會(huì)導(dǎo)致癌變，對(duì)人體健康產(chǎn)生威脅。但據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所稱，暫時(shí)沒有證據(jù)表明甜味劑與人類癌癥之間存在任何關(guān)系，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)也表示可以放心食用高熱量、低熱量或不含熱量的甜味劑產(chǎn)品。

低熱量或不含熱量的甜味劑其實(shí)還有助于控制并保持體重。有這么一項(xiàng)針對(duì)1000多位成年人進(jìn)行的試驗(yàn)表明，食用低熱量無糖食品及飲料的人其膳食更有質(zhì)量，他們?cè)跀z入較少熱量的同時(shí)，獲得了更多的維生素及礦物質(zhì)，飲食也更為健康。

低熱量或不含熱量的甜味劑有助于控制并保持體重。針對(duì)1000多位成年人進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)表明，食用低熱量無糖食品及飲料的人其膳食更有質(zhì)量。天冬氨酰苯丙氨酸甲酯歷經(jīng)200余次科學(xué)試驗(yàn)，被證明是食用非常安全的低熱量甜味劑。該甜味劑已有20余年的使用歷史，在全球100多個(gè)國(guó)家中獲準(zhǔn)使用。經(jīng)過歐洲食品安全局（EFSA）對(duì)其安全性的全面檢測(cè)，再次證實(shí)了阿斯巴甜的食用安全性。只不過阿斯巴甜中含有苯丙氨酸，因此患有苯丙酮酸尿癥的人不宜食用該甜味劑，而這種疾病并不多見。

主要應(yīng)用

1981年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于干撒食品、1983年允許配制軟飲料后在全球100余個(gè)國(guó)家和地區(qū)被批準(zhǔn)使用，甜度為蔗糖的180倍。天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的優(yōu)點(diǎn)如下3：

（1）安全性明確，被所謂的聯(lián)合國(guó)食品添加劑委員會(huì)列為GRAS級(jí)(一般公認(rèn)為安全的），為所有代糖中對(duì)人體安全研究最為徹底的產(chǎn)品，至今已有世界各地100多個(gè)國(guó)家的6000多種產(chǎn)品中19年的成功使用經(jīng)驗(yàn)。

（2）甜味純正，具有和蔗糖極其近似的清爽甜味，無苦澀后味和金屬味，是迄今開發(fā)成功的甜味最接近蔗糖的甜味劑。阿斯巴甜的甜度是蔗糖的180倍，在應(yīng)用中僅需少量就可達(dá)到希望的甜度，所以在食品和飲料中使用天冬氨酰苯丙氨酸甲酯替代糖，可顯著降低熱量并不會(huì)造成齲齒。

（3）與蔗糖或其他甜味劑混合使用有協(xié)同效應(yīng)，如加2%～3%于糖精中，可明顯掩蓋糖精的不良口感。

（4）與香精混合，具有極佳的增效性，尤其是對(duì)酸性的柑桔、檸檬、柚子等，能使香味持久、減少芳香劑用量。

（5）蛋白質(zhì)成分，可被人體自然吸收分解。

因此，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯是一種天然功能性低聚糖，不致齲齒、甜味純正、吸濕性低，沒有發(fā)黏現(xiàn)象。不會(huì)引起血糖的明顯升高，適合糖尿病患者食用。我國(guó)規(guī)定可用于糕點(diǎn)、餅干、面包、配制酒、雪糕、冰棍、飲料、糖果、用量按正常生產(chǎn)需要。

配伍禁忌

與一些直接壓片的輔料混合進(jìn)行的差示掃描量熱法測(cè)試表明，阿斯巴甜與磷酸氫鈣和硬脂酸鎂有配伍禁忌。天冬氨酰苯丙氨酸甲酯和糖醇有相互反應(yīng)。

規(guī)定用量

歐盟食品科學(xué)委員會(huì)限定天冬氨酰苯丙氨酸甲酯日容許攝入量為40毫克每千克體重，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心則限定為50毫克每千克體重。一罐355毫升無糖可樂約含180毫克，對(duì)于一個(gè)體重75公斤的成年男性而言需要飲用大約21罐（7.3升）無糖可樂才能達(dá)到FDA規(guī)定的50毫克每千克體重的攝入上限。

爭(zhēng)議

全球有超過十億人口攝取含有天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的飲食，并相信這種成分不具危險(xiǎn)性，但是這些人可能不知道，美國(guó)食物及藥物治理局(FDA)在過去4年接獲的不良反應(yīng)投訴中，超過75%的副作用是由天冬氨酰苯丙氨酸甲酯所引起。很多正視健康的國(guó)家禁止使用這種成分，特別是設(shè)有國(guó)家保健系統(tǒng)的國(guó)家。

天冬氨酰苯丙氨酸甲酯所含的三種成分各有其危險(xiǎn)性，而且每一種都會(huì)造成很多副作用及有害的健康題目，特別留意乙醯磺胺酸鉀(AcesulfamePotassium)實(shí)在是天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的別稱。

苯丙氨酸：即使只有一點(diǎn)阿斯巴甜也會(huì)進(jìn)步血液中的苯丙氨酸含量。血液中大量的苯丙氨酸可能會(huì)集中在大腦的某些部位，對(duì)幼兒及胎兒特別有害。大腦中含有過量的苯丙氨酸會(huì)造成血清素含量減少，導(dǎo)致憂郁癥等情緒障礙。

天門冬胺酸：天門冬胺酸被認(rèn)為是一種神經(jīng)高興毒素(excitotoxin)，也就是說這種成分會(huì)過度刺激某些神經(jīng)，直到神經(jīng)死亡。猶如硝酸鹽及味精，天門冬胺酸可造成體內(nèi)胺基酸失衡，并干擾大腦神經(jīng)遞質(zhì)代謝。

甲醇形成甲醛：阿斯巴甜最大的危害是甲醇(木醇)會(huì)輪回至全身(包括大腦、肌肉、脂肪及神經(jīng)組織)，接著代謝成為甲醛(進(jìn)入細(xì)胞和蛋白質(zhì)及遺傳物質(zhì)結(jié)合)。甲醇是一種危險(xiǎn)的神經(jīng)毒素，而且也是已知的致癌物質(zhì)，可能造成視網(wǎng)膜受損、干擾DNA并導(dǎo)致先天缺陷。

為阿斯巴甜辯護(hù)的人說：阿斯巴甜主要是由天門冬氨酸和苯丙氨酸合成的。而這兩種氨基酸是人體必需的要素，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的苯丙氨酸含量少之又少，若要產(chǎn)生先天性代謝異常疾病如苯酮尿癥所造成的智能障礙，那種程度是喝再多加阿斯巴甜飲料都不可能達(dá)到的。

雖說日常食物中也合有此兩種氨基酸，但它們并非呈游離狀態(tài)，而是依附其他蛋白質(zhì)，經(jīng)身體消化后，互相制衡，影響較溫和，但代糖中它們以添加劑的游離狀態(tài)進(jìn)入人體時(shí)，都會(huì)嚴(yán)重刺激神經(jīng)元，造成破壞。

而根據(jù)研究指出苯丙氨酸不管是缺乏或者過多，對(duì)腦部化學(xué)環(huán)境都會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，所以不需要太高的濃度，就能夠造成腦部功能障礙。苯丙氨酸在血液和腦部里的濃度，可能只需達(dá)到遠(yuǎn)低于與苯酮尿癥相關(guān)的程度，就能夠產(chǎn)生神經(jīng)性影響。這個(gè)假設(shè)的根據(jù)是，提升的苯丙氨酸濃度會(huì)減少正常神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)（血清素）的濃度，影響行為和情緒，甚至造成痙攣。常見與攝取阿斯巴甜有關(guān)的痙攣和其他心理癥狀，其肇因不在于攝取過多苯丙胺酸所造成的高濃度苯丙氨酸，而在于其所造成的血清素降低。有些人可能對(duì)于這種腦部營(yíng)養(yǎng)的細(xì)微變化敏感，更容易發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)。

阿斯巴甜的另一個(gè)成分“天門冬氨酸”，是一種由麩氨酸合成的非必需氨基酸，而麩氨酸是腦中主要的興奮傳導(dǎo)物質(zhì)。苯丙氨酸會(huì)降低安撫性神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)“血清素”的濃度，而天門冬氨酸則火上加油，進(jìn)一步刺激腦部。

而另一問題是阿斯巴甜會(huì)被小腸內(nèi)的胰凝乳蛋白酶分解產(chǎn)生甲醇、苯丙氨酸和天冬氨酸，繼續(xù)代謝則得到甲醛、甲酸和一種二酮哌嗪類物質(zhì)。1000ml的阿斯巴甜飲料，可產(chǎn)生約56mg的甲醇，而1罐罐裝的阿斯巴甜飲料，可產(chǎn)生約22.4mg的甲醇。甲醇是一種有毒物質(zhì)，而且它是容易被吸收，但難以排出體外，環(huán)境保護(hù)局建議每日不可攝取超過7.8mg。而且阿斯巴甜的產(chǎn)品因不當(dāng)儲(chǔ)存或被加熱，被加熱到30攝氏度，都會(huì)導(dǎo)致更多的甲醇產(chǎn)生。

阿斯巴甜引起的傷害多數(shù)不是即時(shí)的，可能需時(shí)一年、五年或十年才會(huì)產(chǎn)生這些暫時(shí)性或永久性傷害。