妊娠率只有4-12%的凍卵技術(shù)，真的能實現(xiàn)生育自由么？

編者按：

今年兩會上，國家衛(wèi)生健康委員會、全國婦聯(lián)聯(lián)名提交了“關(guān)于支持大齡女性以及女性腫瘤患者生育力保存”的提案。提案指出，隨著社會的發(fā)展和個人選擇的多樣化，越來越多的女性選擇晚婚或單身；另一方面，隨著我國腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢，腫瘤患者的生存率提高，女性腫瘤患者的生育力保護(hù)與保存也逐漸受到重視，對生育力保存的需求也日益增長。一時間，“生育力保存”成為討論焦點。目前，我國在生育力保存方面的法律法規(guī)和醫(yī)療實踐尚不完善，特別是對于大齡女性和腫瘤患者的生育力保存問題，存在一定的爭議和限制。網(wǎng)絡(luò)輿論對于該項技術(shù)的倫理討論也時有發(fā)生。但從技術(shù)層面講，目前的生育力保存只能解決部分問題，且相應(yīng)的技術(shù)也并非完全成熟，并不能成為每個人的“生育保險”。本文作者對生育力保存的過程和難點，都予以了說明。（文內(nèi)描述為較為通用的保存方法，我們相信有更先進(jìn)的方法在醞釀試驗中，也期待更安全自由的技術(shù)突破和應(yīng)用早日到來。）我們相信，對技術(shù)發(fā)展的關(guān)注是可貴的，更客觀、理性地看待生育力保存技術(shù)有助于在討論中理清思路。

科技為生活服務(wù)。為了幫助存在困難的人群解決生育問題，發(fā)展出了不少輔助生殖技術(shù)。其中有一大類屬于生育力保存，主要是面向由于各種原因不得不推遲生育的群體。

生育力保存，顧名思義，就是把一個人的生殖細(xì)胞或組織保存下來，以備日后所用。

保存的方式絕大多數(shù)是“凍存”，凍存的可以是精子或睪丸組織、卵子或卵巢組織、或者胚胎。目前，精子冷凍、胚胎冷凍技術(shù)都比較成熟，而卵子冷凍、卵巢組織冷凍、睪丸組織冷凍都還有很大的提升空間。這其中，卵子冷凍一直受到較多關(guān)注，我們今天就聊聊相關(guān)技術(shù)的發(fā)展。

（圖源：Veer圖庫）

Part. 1

冷凍一個卵子需要幾步？

卵子冷凍技術(shù)涉及取卵、冷凍、儲存幾個環(huán)節(jié)。自從1986年第一位凍卵寶寶出生后，凍存技術(shù)一直在持續(xù)改進(jìn)；2001年，玻璃化凍卵的試管嬰兒誕生；2004年，卵巢組織冷凍的試管嬰兒出生，凍卵的復(fù)蘇率也越來越高。2013年以來，美國生殖醫(yī)學(xué)會認(rèn)為這一技術(shù)不再是實驗性技術(shù)，已經(jīng)可以應(yīng)用到臨床。

為什么要發(fā)展凍卵技術(shù)呢？前面我們提到了，主要是為了幫助一些群體保存生育力。比如，放化療之前的青春前期或育齡期女性腫瘤患者；卵巢可能遭受手術(shù)創(chuàng)傷的女性；遺傳原因、有卵巢早衰家族史的、停經(jīng)過早的女性；其他患影響卵巢功能疾病的女性；基因突變患者，如BRCA基因突變者；由于社會壓力和個人意愿推遲生育的女性。

這項技術(shù)的流程并不復(fù)雜。生殖科醫(yī)生在通過B超、激素檢測，評估卵巢中的卵子儲備后，確定超數(shù)排卵方案，然后就可以進(jìn)行微創(chuàng)取卵。

取到卵子后，先用顯微鏡評估每個卵子的質(zhì)量，如成熟度等指標(biāo)，一般只凍存成熟的卵子。接下來，用玻璃化冷凍技術(shù)進(jìn)行凍卵，卵子就可以在液氮中長期儲存了。

目前，玻璃化冷凍技術(shù)是冷凍技術(shù)的主流，這一技術(shù)會在10秒之內(nèi)讓卵子非常快速地通過冰晶形成溫度，把卵子降溫到液氮溫度。之所以稱之為玻璃化冷凍，是因為在快速的降溫過程中，水成冰后的結(jié)構(gòu)像玻璃一樣，而不是像慢速冷凍中形成的整齊劃一的冰晶結(jié)構(gòu)。此外，相比慢速冷凍，玻璃化冷凍形成的冰晶少，對卵子的傷害小，因此冷凍和復(fù)蘇的效果都相對較好。

卵子冷凍的技術(shù)流程（圖源：公共圖片）

若干年后，當(dāng)凍卵的女性準(zhǔn)備做試管嬰兒時，把卵子快速解凍，從而避免冰核對卵子的傷害。然后在顯微鏡下評估卵子質(zhì)量，選擇有活性的卵子進(jìn)行單精子注射或體外受精。再將受精卵體外培養(yǎng)3至5天，就可以移植到子宮中了。

Part. 2

凍卵，聽上去容易成功很難

雖然流程并不復(fù)雜，但卵子冷凍技術(shù)依然存在很多難點，這主要是由卵子自身的特性決定的。

哺乳動物的卵細(xì)胞是其身體中最大的細(xì)胞，富含營養(yǎng)物質(zhì)和遺傳物質(zhì)，如脂質(zhì)、蛋白、核酸等，都是早期胚胎發(fā)育所必須的成分，而卵細(xì)胞的外層是透明帶。這樣的細(xì)胞結(jié)構(gòu)決定了卵細(xì)胞不耐冷凍，冷凍復(fù)蘇之后的成活率較低。

與之形成對比的是，精子或3-5天的胚胎在冷凍后的復(fù)蘇率相對較高，因此相關(guān)的技術(shù)都比較成熟。

卵細(xì)胞（圖源：維基百科）

卵細(xì)胞冷凍后的改變主要有：紡錘體變亂，透明帶變硬，DNA碎片化，細(xì)胞器失活，孤雌激活，表觀遺傳修飾改變等。所以在顯微鏡下觀察到的解凍后的卵細(xì)胞，通常會呈現(xiàn)出內(nèi)部結(jié)構(gòu)支離破碎、失去活力的狀態(tài)。

目前，我們還不能事先預(yù)知什么樣的卵子凍存后復(fù)蘇率高，為了提升卵細(xì)胞的復(fù)蘇率，一般會用高滲溶液對它進(jìn)行一個較輕的脫水處理。

而且，解凍復(fù)蘇的卵子的受精率只有常規(guī)卵子的三分之一，即30%左右，胚胎植入率和活產(chǎn)率比常規(guī)試管嬰兒低很多。針對這些問題，目前需要進(jìn)行冷凍生物學(xué)方面的研究，解決卵子復(fù)蘇率較低的問題。

另外，病人對凍卵的利用率低，也是一個值得關(guān)注的問題。需要凍卵的女性，要慎重考慮目前的技術(shù)成熟度，以及自己日后利用凍卵的可能性。

除了冷凍復(fù)蘇后的成活率低以外，目前利用凍卵的妊娠率只有在4-12%，與常規(guī)非凍卵的試管嬰兒技術(shù)65%左右的妊娠率相比，還是偏低的。凍卵妊娠率的主要影響因素是女性凍卵時的年齡，和解凍后的可利用卵子數(shù)。凍卵時年齡低，卵子質(zhì)量相對較好。而可利用卵子數(shù)多，后續(xù)形成的可用胚胎就多。

凍卵技術(shù)本身存在的難點也容易讓人們產(chǎn)生這些疑問：凍存時間長短會對卵子產(chǎn)生影響嗎？通過凍卵進(jìn)行生育的女性和她生出的孩子，健康狀況怎么樣？

從目前的數(shù)據(jù)來看，不同凍存時間下的卵子沒有明顯區(qū)別。但隨著凍卵時間延長，卵子主人的年齡也在增加，她們子宮的狀態(tài)會受年齡影響。而高齡女性不容易懷孕，孕期也更容易出現(xiàn)并發(fā)癥，如妊娠期高血壓、糖尿病、難產(chǎn)。不少生殖中心，對于試管嬰兒的年齡上限都有規(guī)定，我國一般在55歲左右。

通過凍卵出生的孩子與非凍卵試管嬰兒沒有顯著差異。凍卵的女性面臨的健康風(fēng)險也和進(jìn)行常規(guī)試管嬰兒的女性基本一樣，主要可能會發(fā)生卵巢過度刺激、取卵時的感染、出血等。不過不用擔(dān)心，這些風(fēng)險發(fā)生率都比較低，臨床上也有對癥治療的辦法。

Part. 3

相對容易的男性生育力保存

對于男性腫瘤患者，也可以通過在放化療之前凍存睪丸組織或精子，來保存自己的生育力。相比于女性取卵，男性取精則容易得多。而對于青春期前的男孩等無法獲得精子的男性來說，通過微創(chuàng)手術(shù)取得睪丸組織，然后做凍存處理就是唯一的辦法。等年幼的患者到了生育年齡，若沒有可用精子，就可以復(fù)蘇之前凍存的組織，移植到皮下或陰囊中進(jìn)一步發(fā)育出成熟精子，然后通過輔助生殖技術(shù)獲得后代。

2019年，睪丸組織冷凍有了最新的技術(shù)突破。匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Orwig團(tuán)隊去年在《Science》上發(fā)文：用猴子作為實驗動物，把凍存的睪丸組織復(fù)蘇、移植，結(jié)合輔助生殖技術(shù)，生下了健康的小猴。這是男性生育力保存方面的重大進(jìn)展，為青春前期和育齡期的男性癌癥患者帶來了希望。匹茲堡的科研團(tuán)隊已經(jīng)在招募男性不育患者，爭取早日把這一技術(shù)推向臨床。

Orwig團(tuán)隊通過睪丸組織冷凍技術(shù)出生的猴子（圖源：Orwig）

Part. 4

寫在最后

人在出生后，就開始面臨生長發(fā)育和衰老的問題。生育力保存技術(shù)的本質(zhì)，一方面是生物材料的冷存技術(shù)，另一方面是人與衰老做斗爭的過程。有“青山”（人還在育齡期）但沒“柴”（卵子或精子質(zhì)量不行了）的情況，在人群中時有發(fā)生。而目前的生育力保存也只能解決部分問題，且相應(yīng)的技術(shù)也并非完全成熟，并不能成為每個人的“生育保險”，比如，我們反復(fù)提到的卵子和卵巢組織的冷凍復(fù)蘇率很低，需要進(jìn)一步完善技術(shù)；人類能夠做出動物的人工精子或人工卵子，能夠克隆小鼠，但這些技術(shù)依然需要多年的完善和倫理探討，才有可能獲準(zhǔn)用到人身上。

這就需要我們正確評估自己的需求與生活狀態(tài)，更客觀、理性地看待生育力保存技術(shù)，這樣才能做出更合適的選擇。

出品：科普中國

制作：魏玉保 （鄭州大學(xué)人民醫(yī)院）

監(jiān)制：中國科學(xué)院計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心

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