Science：Suzuki反應(yīng)和Buchwald反應(yīng)“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，可直接構(gòu)建二芳基胺

近日，美國哈佛大學(xué)（Harvard University）Richard Y. Liu課題組在經(jīng)典的Suzuki-Miyaura反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了形式上的乃春插入，即通過將Suzuki-Miyaura偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig偶聯(lián)兩個(gè)反應(yīng)“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，直接實(shí)現(xiàn)了二芳基胺的合成。其中，大位阻膦配體的使用以及商業(yè)可得的胺化試劑的使用可以有效的兼容一系列不同取代的芳基（擬）鹵化物和硼酸（酯）。此外，利用此策略還可以實(shí)現(xiàn)一系列其它親電試劑與親核試劑的偶聯(lián)，并可兼容相應(yīng)的四組分反應(yīng)體系。文章鏈接DOI: 10.1126/science.adl5359。

（圖片來源：Science）

過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成有機(jī)化合物的重要工具。在化學(xué)家們所發(fā)展的一系列經(jīng)典的偶聯(lián)反應(yīng)中，Suzuki–Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)和Buchwald–Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)是尤為重要、尤為強(qiáng)大的兩類反應(yīng)，其可以分別實(shí)現(xiàn)C–C鍵和C–N鍵的構(gòu)建。最近，美國哈佛大學(xué)Richard Y. Liu課題組發(fā)展了將Suzuki-Miyaura偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig偶聯(lián)相結(jié)合，在Suzuki-Miyaura反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)形式上的乃春插入，直接構(gòu)建了二芳基胺（Fig. 1）。

首先，作者以4-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯1a，4-三氟甲基苯硼酸3a和商業(yè)可得的胺化試劑DPPH（O-diphenylphosphinyl hydroxylamine）2a作為模板底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行探索。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (1.0 equiv), 2a (1.5 equiv), 3a (2.0 equiv), t-BuBrettPhos Pd G3 (3 mol%), K3PO4 (4.0 equiv), 在2-MeTHF (0.2 M)中80 oC反應(yīng)，可以以96%的產(chǎn)率得到二芳基胺產(chǎn)物4a （Fig. 1）。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察。實(shí)現(xiàn)結(jié)果表明，無論是不同取代的（雜）芳基三氟甲磺酸酯（Fig. 2）還是（雜）芳基溴化物和氯化物（Fig. 3）均可順利實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以42-93%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的二芳基胺產(chǎn)物4a-4z, 4aa-4ai。其中，一系列不同的官能團(tuán)如硝基、氰基、甲基、烷氧基、鹵素、酰胺、酮羰基等均可兼容。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化可以實(shí)現(xiàn)簡單天然產(chǎn)物L(fēng)-tyrosine（4h, 68%, 91% ee）、estrone（4l, 44%）和flavone（4i, 56%）（4s, 45%）的衍生化，進(jìn)一步證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。

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在對(duì)底物范圍進(jìn)行考察后，作者對(duì)所發(fā)展的偶聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用性進(jìn)行了探索（Fig. 4）。首先，此方法可以在偶聯(lián)反應(yīng)過程中通過DPPH試劑的引入可以方便的實(shí)現(xiàn)藥物分子NH插入類似物的合成（Fig. 4A）。例如，用于治療基底細(xì)胞癌的SMO抑制劑Sonidegib的合成主要通過1aj與3aj的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。利用此策略，可以使用相同的試劑以33%的產(chǎn)率得到其類似物4aj。同樣的，還可以以50%的產(chǎn)率得到用于治療關(guān)節(jié)炎疼痛的Etoricoxib類似物4ak。隨后，作者展示了幾個(gè)含有芳酰氯的藥物中間體和小分子藥物的后期官能團(tuán)化。利用此策略可以分別實(shí)現(xiàn)Loratidine和Fenofibrate的后期修飾，分別以58%和75%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的二芳基胺衍生物4al和4am（Fig. 4B）。接下來，作者使用[Fe(CO)5]作為羰基源，通過與1w, 3b和2a的四組分偶聯(lián)反應(yīng)以55%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了酰胺產(chǎn)物6ao的合成（Fig. 4C）。最后，作者還利用此策略還成功實(shí)現(xiàn)了胺化Tsuji–Trost烯丙基化反應(yīng)，分別以54%和36%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物9ap（Fig. 4D）。

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涉及芳基親電試劑初始形成C-N鍵的反應(yīng)途徑可能包含芳基配體從Pd(II)向配位的和去質(zhì)子化的2a發(fā)生1,2-遷移，從而產(chǎn)生酰胺絡(luò)合物L(fēng)Pd(NHAr)OPOPh2（Fig. 5A）。這一過程類似于Knochel課題組提出的有機(jī)鋅試劑與有機(jī)疊氮化物的親電胺化過程。隨后，得到的磷酸Pd(II)中間體經(jīng)過與硼酸的轉(zhuǎn)金屬化和還原消除得到所需的產(chǎn)物。此外，作者在堿存在下通過Pd-1與2a之間的化學(xué)計(jì)量反應(yīng)得到3%的苯胺6d和25%的二芳胺7d，這表明在反應(yīng)條件下(擬)鹵化物可能生成C-N鍵（Fig. 5B）。且在沒有其它親核試劑存在的情況下，6d可以與Pd-1反應(yīng)形成7d。

此外，涉及芳基親核試劑來初始形成C-N鍵的途徑同樣是有可能的（Fig. 5A）。硼酸通過與諸如2d的試劑進(jìn)行親電胺化已有報(bào)道，但此類轉(zhuǎn)化通常僅限于富電子底物，并且許多適合該過程的試劑在此三組分偶聯(lián)反應(yīng)中并不奏效。在作者所發(fā)展的最優(yōu)反應(yīng)條件下，對(duì)于某些底物組合，鈀可以獨(dú)立的將芳基硼轉(zhuǎn)化為苯胺。其中有一種可能，這種苯胺可以通過經(jīng)典的Buchwald-Hartwig途徑實(shí)現(xiàn)芳基化，從而形成三組分偶聯(lián)產(chǎn)物。然而，利用硼酸酯形成的C-N鍵的總量（4r和6r的產(chǎn)率總和）隨著催化劑負(fù)載的增加而增加，且4r與6r的相對(duì)比例也隨之增加（Fig. 5c）?？赡艿臋C(jī)理如下：芳基鈀(II)，硼酸和DPPH形成絡(luò)合物，其中金屬的Lewis酸性增加了氮原子的親電性，從而促進(jìn)了芳基從硼上遷移。由于這一反應(yīng)途徑，在相同條件下，胺化Suzuki反應(yīng)的產(chǎn)率可以超過預(yù)先形成苯胺的Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)。

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總結(jié)：Richard Y. Liu課題組通過將Suzuki-Miyaura偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig偶聯(lián)相結(jié)合，在Suzuki-Miyaura反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)形式上的乃春插入，直接構(gòu)建了二芳基胺。反應(yīng)中大位阻膦配體的使用以及商業(yè)可得胺化試劑的使用可以有效兼容一系列不同取代的芳基（擬）鹵化物和硼酸（酯）。值得注意的是，利用此策略還可以實(shí)現(xiàn)一系列其它親電試劑與親核試劑的偶聯(lián)，并可兼容相應(yīng)的四組分反應(yīng)體系。

文獻(xiàn)詳情：

Polpum Onnuch, Kranthikumar Ramagonolla, Richard Y. Liu*. Aminative Suzuki–Miyaura coupling. Science, 2024, 383, 1019-1024. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl5359.