人類異種肝移植臨床研究取得重大突破

3月14日，記者從空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院獲悉，該院的異種肝臟移植臨床研究取得重大突破，成功將一只多基因編輯豬的全肝以輔助的方式移植到一位腦死亡患者體內(nèi)。術(shù)中，移植肝臟恢復(fù)血流后即刻分泌膽汁，未見超急性排斥反應(yīng)，已持續(xù)工作超96小時(shí)。經(jīng)科技查新，國(guó)內(nèi)外未見同類報(bào)道，屬世界首例。

西京醫(yī)院竇科峰院士、陶開山主任等主刀手術(shù)

該研究首次探索了“基因編輯豬-人”肝臟異種移植的可行性，在科學(xué)理論創(chuàng)新、核心技術(shù)攻關(guān)、軍事醫(yī)學(xué)應(yīng)用等方面取得原創(chuàng)性突破，將在救治修復(fù)、功能重建、移植替代，特別是重要臟器移植中發(fā)揮不可替代作用。

我國(guó)有近4億肝病患者，700多萬肝硬化患者，同時(shí)，每年新增30萬—50萬的肝衰竭患者。對(duì)于肝衰竭，肝移植是唯一有效的根治方式?，F(xiàn)實(shí)中，很多人因等不到人類供肝而失去生命，而異種肝移植不受供肝數(shù)量限制，可使更多終末期肝病患者獲益，未來可能完全替代同種肝移植。

2021年至2023年，異種移植的基礎(chǔ)與臨床研究均取得巨大進(jìn)步——美國(guó)相繼開展了4例基因編輯豬-腦死亡受體腎臟移植、1例基因編輯豬-腦死亡受體心臟移植、2例基因編輯豬-人心臟移植手術(shù)，這一系列醫(yī)學(xué)突破引發(fā)了廣泛關(guān)注，使得以基因編輯豬為供體的異種移植成為緩解移植器官短缺的新希望。

目前，國(guó)際上關(guān)于異種肝臟移植的研究，尚處于使用狒狒、獼猴等動(dòng)物作為移植受體階段。據(jù)中國(guó)科學(xué)院院士竇科峰介紹，相對(duì)于腎臟和心臟，肝臟涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖結(jié)構(gòu)和生理功能更為復(fù)雜，因此，基因編輯豬的肝臟還不能完全替代人類肝臟發(fā)揮功能，異種肝臟移植技術(shù)難度和科學(xué)意義更大。如何推動(dòng)異種肝移植走向臨床，是當(dāng)下領(lǐng)域內(nèi)學(xué)者十分關(guān)注的難點(diǎn)科學(xué)問題。

從2013年亞洲首例轉(zhuǎn)基因豬-藏酋猴異種異位部分肝移植獲得成功，到2020年多基因編輯豬-猴肝心腎移植創(chuàng)造肝移植受體存活世界紀(jì)錄，到2022年成功實(shí)施國(guó)際首例多基因編輯豬-猴多器官多組織同期聯(lián)合移植，再到2023年多基因編輯豬-猴異位輔助肝移植取得新突破，西京醫(yī)院在長(zhǎng)達(dá)11年的“豬猴異種肝移植動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”基礎(chǔ)上，開展了此次基因編輯豬-腦死亡受者肝移植，以多基因編輯豬作為供體，腦死亡患者作為受體，實(shí)施了保留移植患者自身肝臟的輔助性肝移植，模擬了臨床肝衰患者的替代支持治療過程。實(shí)施方案先后通過學(xué)術(shù)委員會(huì)、倫理委員會(huì)、器官移植委員會(huì)和動(dòng)物委員會(huì)論證，嚴(yán)格按照國(guó)家有關(guān)規(guī)定逐項(xiàng)進(jìn)行。

手術(shù)供體豬由成都中科奧格生物科技有限公司提供，O型血，23公斤，敲除了3種會(huì)引起“超急性排斥和急性體液性排斥”的豬抗原，轉(zhuǎn)入了2種“人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白”、1種“人凝血調(diào)節(jié)蛋白”。移植受者為一例重型閉合性顱腦損傷患者，經(jīng)過醫(yī)院全力搶救，三次評(píng)估均認(rèn)證為腦死亡，家屬同意無償參與異種肝移植科學(xué)研究，為人類醫(yī)學(xué)進(jìn)步做出貢獻(xiàn)。

3月10日，麻醉科、外科手術(shù)室、重癥醫(yī)學(xué)科等14個(gè)科室共同為手術(shù)保駕護(hù)航。供體豬全麻，供肝稱重700克，組織學(xué)檢查顯示肝組織形態(tài)結(jié)構(gòu)正常。受者常規(guī)麻醉，供肝肝動(dòng)脈與受者腹主動(dòng)脈吻合。移植肝臟開放血流后，色澤紅潤(rùn)、質(zhì)地良好，可見金黃色膽汁流出，說明豬肝在人體內(nèi)發(fā)揮了生理功能。術(shù)中B超顯示移植肝灌注良好，整個(gè)手術(shù)歷時(shí)約9小時(shí)順利結(jié)束。

西京醫(yī)院陶開山主任、段維勛副教授、楊詔旭副教授吻合肝臟相關(guān)血管

術(shù)后24小時(shí)，受體血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)、移植肝臟膽汁分泌良好、B超顯示移植肝臟血供良好、移植肝臟穿刺病理顯示未見排斥反應(yīng)。據(jù)西京醫(yī)院肝膽外科陶開山主任介紹，移植的基因編輯豬肝臟無論從膽汁、血供和病理結(jié)果來講，情況良好，手術(shù)效果超出團(tuán)隊(duì)預(yù)想。

“這是醫(yī)學(xué)界第一次將基因編輯豬肝植入人體內(nèi)，在目前觀察的96小時(shí)內(nèi)，移植的基因編輯豬肝臟，在人體內(nèi)能夠發(fā)揮生理功能，正常分泌膽汁，說明有可能替代人類肝臟?！备]科峰表示，該項(xiàng)研究的順利開展，是異種器官移植領(lǐng)域的重大突破，也是異種肝移植向臨床邁進(jìn)的關(guān)鍵一步，為下一步的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。