增強(qiáng)肝臟再生，預(yù)防肝衰竭，梅奧診所、德國圖賓根大學(xué)共同開發(fā)小分子創(chuàng)新藥MKK4抑制劑

肝臟疾病是全球健康問題的重要組成部分，每年導(dǎo)致超過兩百萬人死亡。肝臟是人體中具有驚人再生能力的器官，即使在損傷后也能恢復(fù)其功能。肝細(xì)胞的再生能力是肝臟疾病治療的關(guān)鍵，然而，這種再生能力在某些情況下會(huì)受到限制，例如急慢性肝病及肝切除術(shù)后，肝再生能力常常受到損害，疾病繼續(xù)進(jìn)展可能會(huì)導(dǎo)致肝衰竭等嚴(yán)重疾病。而肝衰竭可能需要肝移植，但肝移植目前仍面臨著供體器官短缺和移植后并發(fā)癥的挑戰(zhàn)。

近期，來自德國圖賓根大學(xué)（University of Tübingen）的Stefan Zwirner、Sabrina Klotz 和來自梅奧診所（Mayo Clinic）的Anan A. Abu Rmilah在《Cell》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)研究，**研究成果涉及開發(fā)了一種新的MKK4抑制劑（HRX215），其顯示出增強(qiáng)肝臟再生和預(yù)防肝衰竭的潛力。**此外還有其他多個(gè)研究機(jī)構(gòu)和大學(xué)的科學(xué)家參與該項(xiàng)研究，包括德國癌癥研究聯(lián)盟（DKTK）、德國癌癥研究中心（DKFZ）、新加坡科學(xué)技術(shù)研究局（A*STAR）以及德國海德堡大學(xué)（Heidelberg University）等。

研究結(jié)果

這項(xiàng)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了一種名為MKK4的激酶，它在調(diào)控肝細(xì)胞再生中充當(dāng)著關(guān)鍵角色。**MKK4抑制劑（HRX215）是一種小分子藥物，它在動(dòng)物模型中增強(qiáng)了肝臟再生，并成功預(yù)防了肝衰竭。在小鼠和豬的模型中，HRX215不僅增加了肝切除后的肝臟再生，還在致命性肝切除模型中使豬存活下來。此外，HRX215在一期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。**這些發(fā)現(xiàn)表明，HRX215作為一種新型的MKK4抑制劑，對于促進(jìn)肝臟再生和預(yù)防肝衰竭具有重要的治療潛力。這對于肝臟疾病的治療，特別是在肝切除術(shù)后的恢復(fù)和肝移植領(lǐng)域，可能具有重大的臨床意義。

研究細(xì)節(jié)

MKK4抑制劑的發(fā)現(xiàn)是基于對MAP2激酶的研究，這是一種在應(yīng)對細(xì)胞壓力時(shí)發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制MKK4，可以激活下游的JNK和p38 MAPK信號通路，這些信號通路在促進(jìn)肝細(xì)胞再生中起著重要作用。HRX215通過這種機(jī)制，增強(qiáng)了肝細(xì)胞的增殖和肝臟的修復(fù)能力。

在小鼠模型中，HRX215顯著提高了部分肝切除后的肝細(xì)胞增殖率，并且在CCL4誘導(dǎo)的肝損傷模型中減少了肝細(xì)胞死亡。這些結(jié)果表明，**HRX215不僅能夠促進(jìn)肝臟再生，還能夠保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷。**此外，HRX215在酒精性脂肪肝炎（ASH）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）模型中也顯示出減少肝臟脂肪堆積和抑制纖維化發(fā)展的潛力。

在豬的肝切除模型中，HRX215進(jìn)一步證明了其在大型動(dòng)物中增強(qiáng)肝臟再生的能力。在進(jìn)行了85%肝切除的豬中，HRX215治療組的肝臟體積恢復(fù)速度顯著快于對照組，且沒有出現(xiàn)急性肝衰竭的跡象。**這意味著HRX215可能通過促進(jìn)剩余肝臟組織的再生和/或保護(hù)肝臟免受進(jìn)一步損傷，**從而幫助動(dòng)物在這種ji端的肝臟損傷后存活下來。這些發(fā)現(xiàn)提示HRX215可能對人類肝切除術(shù)后的肝臟再生具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

在48名健康志愿者中進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)中，HRX215顯示出良好的耐受性和安全性，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性也符合預(yù)期，為未來的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

研究結(jié)論與展望

MKK4抑制劑（HRX215）的開發(fā)為肝臟疾病的治療提供了新的策略，通過增強(qiáng)肝臟的再生能力，HRX215有望改善肝衰竭患者的預(yù)后，并可能為肝移植提供新的解決方案。盡管這些發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但仍需要進(jìn)一步的臨床研究來驗(yàn)證HRX215的療效和安全性，并探索其在不同類型的肝臟疾病中的應(yīng)用潛力。

肝臟再生是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，科學(xué)家們正在探索多種策略來增強(qiáng)肝臟的修復(fù)能力。隨著對肝臟再生機(jī)制的深入了解和新藥物的開發(fā)，我們有望在未來看到更多創(chuàng)新的治療方法，為全球數(shù)百萬患有肝臟疾病的患者帶來希望。以下是一些正在進(jìn)行的研究和新療法：

1. 細(xì)胞療法：研究者正在探索使用干細(xì)胞，特別是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）來促進(jìn)肝臟再生。這些干細(xì)胞可以分化成肝細(xì)胞，并可能通過分泌生長因子和抗炎因子來改善肝臟環(huán)境。

2. 基因療法：通過將促進(jìn)肝臟再生的基因直接傳遞到肝細(xì)胞中，科學(xué)家們希望能夠激活內(nèi)源性的修復(fù)機(jī)制。例如，通過病毒載體傳遞生長因子或抗炎基因，以增強(qiáng)肝臟的再生能力。

3. 組織工程：研究者正在嘗試使用生物材料和細(xì)胞來構(gòu)建功能性的肝臟組織，這些組織可以用于肝臟疾病的治療或作為yi植的替代品。

4. 藥物療法：除了MKK4抑制劑之外，還有其他藥物也在研究中，例如肝保護(hù)藥物、抗炎藥物和抗氧化劑，它們可能通過減少肝臟損傷和促進(jìn)肝細(xì)胞增殖來幫助肝臟再生。

5. 肝臟分割和yi植：在部分肝臟yi植中，可以將健康的肝臟分割成小塊，移植到需要治療的患者體內(nèi)，以促進(jìn)肝臟再生和功能恢復(fù)。

6. 納米技術(shù)：納米粒子被用于靶向遞送藥物到肝臟，以提高治療效果并減少副作用。

7. 飲食和生活方式干預(yù)：研究也在探索通過改變飲食和生活方式來促進(jìn)肝臟健康和再生，例如通過減少酒精攝入、改善營養(yǎng)和增加體育活動(dòng)。這些研究中的許多仍處于早期階段，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證它們的安全性和有效性。隨著研究的深入，未來可能會(huì)出現(xiàn)更多創(chuàng)新的治療方法，為肝臟疾病患者提供更多的治療選擇。

同時(shí)，研究過程中也面臨著一系列挑戰(zhàn)和難題，涉及基礎(chǔ)科學(xué)、臨床應(yīng)用以及倫理和監(jiān)管方面。為了克服這些挑戰(zhàn)，需要跨學(xué)科的合作、創(chuàng)新的研究方法和技術(shù)，以及全球范圍內(nèi)的合作和資源共享。隨著科學(xué)的進(jìn)步和新技術(shù)的發(fā)展，未來有望解決這些難題，為肝臟疾病患者帶來更好的治療結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

[1] Zwirner S, Abu Rmilah AA, Klotz S, Pfaffenroth B, Kloevekorn P, Moschopoulou AA, Schuette S, Haag M, Selig R, Li K, Zhou W, Nelson E, Poso A, Chen H, Amiot B, Jia Y, Minshew A, Michalak G, Cui W, Rist E, Longerich T, Jung B, Felgendreff P, Trompak O, Premsrirut PK, Gries K, Muerdter TE, Heinkele G, Wuestefeld T, Shapiro D, Weissbach M, Koenigsrainer A, Sipos B, Ab E, Zacarias MO, Theisgen S, Gruenheit N, Biskup S, Schwab M, Albrecht W, Laufer S, Nyberg S, Zender L. First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure. Cell. 2024 Mar 8:S0092-8674(24)00225-3. doi: 10.1016/j.cell.2024.02.023. Epub ahead of print. PMID: 38490194.