腫瘤加速原因被發(fā)現(xiàn)！端粒功能障礙會(huì)促進(jìn)衰老、介導(dǎo)免疫反應(yīng)

4 月 17 日是世界腫瘤日，2024 年 4 月 15 日—21 日是第 30 屆全國(guó)腫瘤防治宣傳周，“綜合施策 科學(xué)防癌”是本屆主題。癌癥是當(dāng)今世界面臨的一大挑戰(zhàn)，影響著數(shù)以萬(wàn)計(jì)的家庭。

隨著生活節(jié)奏的加快，消化道腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，2020 年中國(guó)新發(fā)癌癥病例 457 萬(wàn)例，其中消化道腫瘤新發(fā)就有 189 萬(wàn)例，占 41.5%。

近日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心 Ronald A. DePinho 教授團(tuán)隊(duì)在 Developmental Cell 雜志發(fā)表研究論文 Telomere dysfunction alters intestinal stem cell dynamics to promote cancer ，該研究聚焦端粒功能障礙如何加速腸道腫瘤的起始發(fā)生，解析了端粒功能障礙、EZH2 和 Wnt 信號(hào)在早期腫瘤發(fā)生中的相互關(guān)系，為深入理解端粒功能障礙引發(fā)的疾病進(jìn)程、開(kāi)發(fā)出新的預(yù)防和治療方法提供了別樣的策略！
來(lái)源：Developmental Cell

端粒（Telomere）是真核生物染色體末端的 DNA 重復(fù)序列，可與若干個(gè)端粒結(jié)合蛋白共同構(gòu)成特殊的保護(hù)結(jié)構(gòu)，維持染色體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和細(xì)胞分裂周期的正常進(jìn)行，其長(zhǎng)度與細(xì)胞壽命呈正相關(guān)。因此，端粒素有“細(xì)胞的生命時(shí)鐘”之稱(chēng)。一直以來(lái)，科研人孜孜不倦地探尋著端粒的秘密，努力地為人類(lèi)的生命健康保駕護(hù)航。先前的研究顯示，端粒功能障礙的發(fā)生與腫瘤的加速形成有關(guān)，端粒在腫瘤發(fā)生中的作用高度依賴于細(xì)胞系、細(xì)胞分化狀態(tài)和基因型。

研究結(jié)果和細(xì)節(jié)

結(jié)直腸癌（CRC）是全球范圍內(nèi)的主要健康挑戰(zhàn)之一，該病病因復(fù)雜，受到遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素等影響，其病程發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵是遺傳變異的累積，這些變異推動(dòng)正常的腸上皮細(xì)胞向腫瘤病變的轉(zhuǎn)變。為深入了解端粒功能障礙的發(fā)生是否以及如何刺激癌癥的發(fā)生，研究團(tuán)隊(duì)將人類(lèi)基因組和轉(zhuǎn)錄組圖譜與小鼠模型和衍生結(jié)腸組織進(jìn)行了整合。研究結(jié)果顯示腺瘤性息肉?。ˋPC）基因的失活突變被認(rèn)為是大多數(shù)散發(fā)性 CRC 病例中的早期和起始事件。APC 突變導(dǎo)致 Wnt 信號(hào)通路失控，促進(jìn)異常細(xì)胞增殖和腺瘤性息肉的形成，進(jìn)一步發(fā)展為侵襲性癌癥。其中，端粒功能障礙通過(guò)抑制 EZH2（增強(qiáng)子 2）導(dǎo)致 Wnt 信號(hào)拮抗因子的表達(dá)解除抑制，增強(qiáng)了細(xì)胞間的競(jìng)爭(zhēng)，為新的腫瘤細(xì)胞提供了有利的生長(zhǎng)環(huán)境。該發(fā)現(xiàn)對(duì)于具有遺傳性 APC 突變的老年腺瘤高?；颊咛峁┝艘环N可行的化學(xué)預(yù)防策略，即端粒功能障礙會(huì)增強(qiáng)腸道腫瘤的起始發(fā)生。
來(lái)源：Developmental Cell

在具體機(jī)制上，APC 純合子缺失的細(xì)胞通過(guò)增加分泌 Wnt 信號(hào)拮抗因子來(lái)淘汰正常的干細(xì)胞，為 APC 缺陷細(xì)胞的克隆擴(kuò)張?zhí)峁┍憷?，即在正常干?xì)胞中增強(qiáng) Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)可減少克隆性擴(kuò)增。以往研究顯示，端粒過(guò)短或者過(guò)長(zhǎng)均會(huì)引發(fā)相關(guān)疾病，例如與年齡相關(guān)的退行性疾病、罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。伴隨著機(jī)體的衰老和年齡的增長(zhǎng)，端粒縮短與 CRC 發(fā)病率的增加相關(guān)，該研究模型系統(tǒng)和人類(lèi)的相關(guān)分析揭示了年齡依賴性腺瘤高發(fā)的主要機(jī)制。
來(lái)源：Developmental Cell由于 APC 基因遺傳突變的患者體內(nèi)會(huì)生長(zhǎng)出成百上千個(gè)息肉，并以高頻率發(fā)展為 CRC，目前亟待對(duì)其進(jìn)行預(yù)防和治療，從源頭上降低 CRC 患病率和死亡率。該研究顯示，在臨床試驗(yàn)階段，使用 GSK3β 抑制劑等 Wnt 激活劑，能夠有效阻礙遺傳性 APC 突變患者腺瘤的持續(xù)性發(fā)生。即通過(guò)抑制 Wnt 拮抗劑可挽救干細(xì)胞生長(zhǎng)，減少克隆擴(kuò)增，并減少腫瘤起始，為攻克 CRC 帶來(lái)了新的希望！研究結(jié)論與展望

總之，由于細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)和克隆擴(kuò)增加劇，導(dǎo)致端粒功能障礙的Apc突變小鼠腺瘤形成加速。從機(jī)理上講，端粒功能障礙會(huì)誘導(dǎo) EZH2 的抑制，導(dǎo)致 Wnt 拮抗劑的抑制作用減弱，從而引起鄰近干細(xì)胞的分化，并使 Apc 缺失的端粒功能障礙細(xì)胞獲得相對(duì)生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。相應(yīng)地，通過(guò)小鼠模型發(fā)現(xiàn)，GSK3β 抑制抵消了 Wnt 拮抗劑對(duì)腸干細(xì)胞的作用，導(dǎo)致端粒功能障礙 Apc 突變細(xì)胞的腺瘤形成受阻。**因此，端粒功能障礙是通過(guò)改變干細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)而導(dǎo)致癌癥發(fā)生的，這為端?？s短的人類(lèi) APC 突變癌癥確定了一種攔截策略！**2024年4月12日，端粒領(lǐng)域的大牛學(xué)者 Carol Greider 教授團(tuán)隊(duì)在 Science 雜志發(fā)表重磅研究，使用了先進(jìn)的納米孔測(cè)序技術(shù) TelomereProfiling，解析端粒長(zhǎng)度到底如何調(diào)控。研究團(tuán)隊(duì)以接近單核苷酸的分辨率，對(duì) 147 個(gè)個(gè)體的染色體端粒長(zhǎng)度進(jìn)行了分析，顯示端粒中位長(zhǎng)度 4.7kb，人類(lèi)端粒長(zhǎng)度的波動(dòng)范圍非常之大，1pM 和 1pP 的端粒長(zhǎng)度差異可達(dá) 6kb。且端粒長(zhǎng)短的這種差異具有個(gè)體保守性，在出生時(shí)確定并持續(xù)保持，**發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)，端粒長(zhǎng)度普遍縮短。**該研究為發(fā)現(xiàn)預(yù)防某些端粒相關(guān)疾病的靶點(diǎn)提供了新思路！
來(lái)源：Science上述研究可謂是相輔相成，相信未來(lái)我們勢(shì)必會(huì)揭開(kāi)端粒的神秘面紗，有力地捍衛(wèi)人類(lèi)的生命健康，讓我們拭目以待！

參考文獻(xiàn)：

[1] LaBella et al., Telomere dysfunction alters intestinal stem cell dynamics to promote cancer, Developmental Cell (2024)

[2] Karimian K, Groot A, Huso V, et al. Human telomere length is chromosome end-specific and conserved across individuals. Science. Published online April 11, 2024. doi:10.1126/science.ado0431