毒液中的意外發(fā)現(xiàn)，催生減肥“神藥”司美格魯肽

“減肥神藥”司美格魯肽徹底火遍全球，并在社交媒體上引起減肥熱潮。由于需求旺盛而產(chǎn)能跟不上，一些地方甚至出現(xiàn)限購。人們之所以追捧它，蓋因它“不用管住嘴、也不用邁開腿”，卻能帶來顯著的減肥效果。然而，如果盲目相信“躺著就能減肥”的完美減肥方法或藥物，那可能有點蠢；如果肆意夸大減肥療效且隱瞞副作用或危害，那可能有點壞。

撰文 | 木木

大概從2022年開始，一款被稱為“減肥神藥”的司美格魯肽藥物，逐漸風靡全球，并在社交媒體上受到眾多網(wǎng)友的追捧。許多人紛紛分享“月瘦十斤”的故事，就連世界首富馬斯克用了此藥，都被網(wǎng)友指出從此“判若兩馬”。

理性來說，“管住嘴、邁開腿”才是實現(xiàn)減肥的不二法門。但是，在面對美食的誘惑，以及出于對“美”的極致追求時，就會有許多非理性的因素影響到一個人的減肥決策。因為“如果失去了美食，活著還有什么意義，但如果長胖了，就不想活了”。

因此，在減肥的不二法門之外，就出現(xiàn)了一些“旁門左路”、“殺敵一千自損八百”，甚至“匪夷所思”的減肥辦法，比如飯后催吐、胃填充手術、胃切除手術、吃寄生蟲等等。

我們不去質(zhì)疑肥胖癥之外的人群減肥的動機，也不去驚訝一些人對于減肥而采取的極端行動，而是嘗試從科學的角度，來聊一聊所謂一個不用管住嘴、也不用邁開腿的科學的減肥方法，應該是什么樣的。

從血糖說起

一般情況下，一款神藥，除了神奇的療效，還會有一個神奇的身世。要說司美格魯肽的故事，還得從一百多年前講起。

19世紀初，被稱為現(xiàn)代生理學之父的克洛德·貝爾納（Claude Bernard）出生于法國博若萊地區(qū)。不知道哪里來的天賦，又或者是小時候經(jīng)歷了什么有趣的童年故事，在貝爾納的職業(yè)生涯中，就特別想探索新陳代謝和糖尿病的秘密。

1845 年，貝爾納在他的紅色筆記本上寫道：“碳水化合物的消化分兩步進行，第一，碳水先轉化為葡萄糖，第二，葡萄糖在肺部‘燃燒’。而如果第二步的‘燃燒’過程不發(fā)生，就會出現(xiàn)糖尿病。”

為了進一步研究葡萄糖“燃燒”的具體位置以及糖尿病的發(fā)生原因，貝爾納設計了一個實驗。他先給一只狗喂食甜奶湯，當這只狗正在消化的時候，解剖它，然后他在狗的肝腔中檢測到了糖的存在。因此他認為，邏輯上可以得出這樣的結論：“我在這條狗的靜脈中發(fā)現(xiàn)的所有葡萄糖都來自于狗所吃的糖?！?/p>

接下來他又做了一個對照實驗，給另一只狗只喂食肉，然后在狗消化食物的過程中也解剖它，并檢查它肝腔的葡萄糖含量。結果他非常驚訝地發(fā)現(xiàn)，即使狗沒有吃任何糖或碳水化合物，肝靜脈中也會有一定量的葡萄糖含量。

雖然貝爾納在這個原始的生理學實驗中充滿了質(zhì)疑精神，并科學地設置了對照實驗，但對于當時的科學認知來說，他并沒有從中得到特別有用的結論，以至于他在筆記本上寫了這么一句話：“I don’t understand anything anymore. ”（1848年他在《關于糖的起源》一文中詳細發(fā)表了這些發(fā)現(xiàn)）。

后來，貝爾納首次提出了“內(nèi)環(huán)境”的概念，并指出血糖水平可以通過肝臟調(diào)節(jié)，肝臟可使有機體處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)。但是，1878年2月10日，克洛德·貝爾納在巴黎去世，錯失了發(fā)現(xiàn)胰島素的機會（為了紀念他的創(chuàng)舉，1969年歐洲糖尿病學會以其名字設立克洛德·貝爾納獎，用于獎勵在糖尿病及相關代謝疾病領域做出巨大貢獻的學者）。

1922年，一個大家都熟知的故事，弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）和查爾斯·貝斯特（Charles Best）發(fā)現(xiàn)了胰島素，從此人類可以通過注射胰島素來控制血糖。

1932年，比利時人Jean La Barre發(fā)現(xiàn)胃腸道中有一種激素，能夠刺激胰島素的分泌。La Barre將這種物質(zhì)命名為“腸促胰素”（腸促胰素）。后來，隨著更新更靈敏的血液激素水平測量方法的進步，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種叫做葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP，又稱“胃抑制多肽”）的激素，是腸促胰島素發(fā)揮作用的一種主要因子。

而隨著基因技術的發(fā)展，科學家們又發(fā)現(xiàn)了另一種能夠刺激胰島素分泌的腸促胰島素，胰高血糖素樣肽 1（GLP-1），并且證明GLP-1能以1/100的GIP所需濃度，刺激胰腺分泌胰島素。

發(fā)展到這一步，真正讓科學家們興奮不已的還不是減肥，而是GIP和GLP-1的降血糖作用。由于天然的GIP和GLP-1在體內(nèi)代謝太快，如果能夠找到一種替代GIP和GLP-1降血糖作用的穩(wěn)定藥物，那么“攻克”糖尿病這樣的壯舉，一定會在醫(yī)藥史上留下重要一筆。

不出意外的話，科學也有意外

20 世紀 80 年代，“熱衷”毒液研究的生物化學家約翰·皮薩諾（John Pisano），和胃腸病學家皮埃爾·勞夫曼（Jean-Pierre Raufman）開始研究一種名叫希拉毒蜥的毒液。后來，他們和其他同事意外從這種毒液中發(fā)現(xiàn)了一種類似激素的分子，Exendin-4。

神奇的是，Exendin-4分子可以作用于與GLP-1相同的受體，達到刺激胰島素分泌的效果。而且關鍵的是，Exendin-4 相對穩(wěn)定，在人體內(nèi)的代謝周期比較長，因此非常有希望成為一款糖尿病的治療藥物。

但是，當時的制藥公司似乎并不太愿意用一種毒蜥的毒液來研發(fā)藥物，提供給患者。后來，皮埃爾·勞夫曼和同事說服了一家名為 Amylin Pharmaceuticals的小型初創(chuàng)公司開發(fā)這款藥物。而Amylin Pharmaceuticals很快就證明了人工合成的 Exendin-4 可以使 2 型糖尿病小鼠的血糖迅速正?；?，并且隨后的臨床試驗也證明了Exendin-4 對人體的安全性和有效性。

2005 年，美國食品和藥物管理局（FDA）正式批準了這款用于治療2型糖尿病的藥物艾塞那肽（Exenatide），商品名為百泌達（Byetta）。

好了，重點來了！讓科學家們更意外的是，他們發(fā)現(xiàn)許多接受艾塞那肽治療的患者在逆轉糖尿病癥狀的同時，還出現(xiàn)了持續(xù)的體重減輕！平均減重5%，一些人則出現(xiàn)了遠超5%的明顯體重減輕。

在一項針對非糖尿病肥胖女性的短期艾塞那肽治療試驗中，科學家們就發(fā)現(xiàn)艾塞那肽治療的受試者平均體重減輕了2.49±0.66 kg，其中有30%的受試者體重減輕了5%以上。

于是，科學家們很快意識到GLP-1 藥物可用于治療肥胖癥。

這里也要解釋一下，GLP-1 明明是用于刺激胰島素分泌，為何又能夠?qū)е麦w重減輕。其實一開始也存在各種爭議，直到后來人們發(fā)現(xiàn)，在大腦中也存在著 GLP-1 受體，因為GLP-1與大腦中GLP-1 受體的結合，抑制了食欲，所以在接受GLP-1 藥物治療后會出現(xiàn)體重減輕的效果。果然是減肥的不二法門，如果自己管不住嘴，那就靠吃藥抑制食欲。

神藥的進化

而作為一家在糖尿病領域具有領先地位的國際制藥巨頭，諾和諾德不僅很早就關注GLP-1對于減肥的巨大潛力，而且從上世紀90年代便開始嘗試開發(fā)一種更加長效的GLP-1藥物，以便更好地作用于大腦GLP-1受體，從而達到減肥的目的。

2010年，美國FDA批準了諾和諾德的一款新GLP-1藥物，利拉魯肽（liraglutide），商品名諾和力（Victoza），其減肥效果比 Byetta 更加顯著，受試者平均體重可減輕10%。

但是利拉魯肽有一點不好，那就是仍需要每天注射（GLP-1類的藥物是多肽大分子，因此無法口服而必須通過注射的方式給藥）。顯然，為了減肥，一天一針和忍住不吃相比，吸引力似乎也不那么大，關鍵選擇后者還省錢。

為了更好地造福人類健康事業(yè)，科學家們后來又開發(fā)了一種更加長效的藥物，司美格魯肽（semaglutide，也被稱為索馬魯肽），該藥物進一步增強了大腦 GLP-1 受體的靶向性，不僅減肥效果更佳顯著，而且每周只需注射一次。

2017年，司美格魯肽注射液（1mg）正式被批準上市，商品名為 Ozempic，用于治療 2 型糖尿病以及降低 2 型糖尿病和心血管疾病患者發(fā)生心血管事件的風險。雖然適應癥仍然是為了治療糖尿病，但不得不說，司美格魯肽的減肥效果是真的牛。

一項發(fā)表在Nature Medicine的研究，評估了司美格魯肽在非糖尿病肥胖或超重成人中的長期減重效果。結果顯示，每周一次皮下注射2.4 mg司美格魯肽，輔以生活方式的改變，可以使體重減輕約 33.7 磅（15.3 公斤）。

2021年，F(xiàn)DA也批準了這種更高劑量的司美格魯肽注射液，專門用于肥胖癥的治療，商品名為Wegovy。

正如開頭所寫，司美格魯肽的封神之路，還得到了馬斯克的流量加持。2022年10月，在社交媒體上有網(wǎng)友問馬斯克減肥秘訣是什么，馬斯克回答說：斷食，以及Wegovy，并表示自己已經(jīng)成功減了 30 磅。

于是，司美格魯肽徹底火遍全球，并在社交媒體上引起減肥熱潮。據(jù)統(tǒng)計，2023年已上市的三款司美格魯肽產(chǎn)品合計銷售額超過200億美元，甚至由于產(chǎn)能跟不上，諾和諾德不得不在多地限制藥品的供應。

更多可能與一些風險

實事求是地講，司美格魯肽確實是一款糖尿病神藥，而且神藥的進化仍然方興未艾，比如：

除了司美格魯肽注射液，也有了司美格魯肽口服藥片；

除了GLP-1類藥物，也有了GIP類降糖減肥藥物；
除了控制血糖、促進減肥，GLP-1 類藥物似乎還會降低患心臟病的風險，例如心力衰竭、中風和腎臟疾病，以及服用這些藥物的人的血壓和膽固醇水平有所改善；

2021年2月，司美格魯肽注射液在國內(nèi)獲批上市，今年1月26日，口服司美格魯肽片也在國內(nèi)獲批上市，而且預計針對減肥適應癥的Wegovy今年也將在國內(nèi)獲批上市。

雖然司美格魯肽的控糖、減肥效果顯著且確切，但任何片面地只說“雖然”而不提“但是”都是耍流氓。至少目前為止，關于司美格魯肽，仍有一些已知或未知的風險，比如：

首先，司美格魯肽是一款經(jīng)過監(jiān)管部門批準上市的處方藥，在國內(nèi)已經(jīng)批準上市的司美格魯肽（無論注射劑還是口服藥片），都沒有獲批減肥適應癥，而如今超適應癥濫用普遍存在，許多人在網(wǎng)上或不明渠道自行購買用于減肥，并在社交媒體上頻頻成為熱門話題；

其次，即使FDA批準了司美格魯肽注射劑（Wegovy，2.4 mg，每周一次），可用于肥胖適應癥，但此處的肥胖有著嚴格的定義。FDA官網(wǎng)信息顯示，Wegovy可用于至少有一種體重相關疾?。ㄈ绺哐獕?、2 型糖尿病或高膽固醇）肥胖或超重成人的慢性體重管理。更具體而言，對于該藥物，適用人群為BMI ≥ 30 kg/m2 的患者，或者BMI≥ 27 kg/m2 的患者但至少合并一項與體重相關疾病。

然后，是任何藥物都有可能存在的副作用或不良反應。查閱司美格魯肽的臨床試驗論文及說明，可以看到其最常見的不良反應事件是胃腸道疾病，包括惡心、腹瀉、嘔吐和便秘，以及頭痛、疲勞等，還包含針對胰腺炎癥、膽結石、急性腎損傷、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、心率加快以及自殺沖動的風險警告。此外，也有實驗室研究將這些藥物的使用與動物的甲狀腺腫瘤發(fā)生聯(lián)系起來，但目前對人類的風險尚不清楚。

最后，還有一點比較扎心，司美格魯肽停藥后，很多人的體重通常都出現(xiàn)了大幅反彈……

所以，從科學的角度來看，并沒有萬能的神藥。

想吃好吃的，所以不想管住嘴；懶（累）而不想動，所以邁不開腿；想吃好吃的，又不想動，且不想變胖，所以選擇吃一些可能有副作用的減肥藥。無論一個人如何選擇，本質(zhì)上都無對錯之分，因此大家理性判斷、自己取舍就好。

但如果盲目相信“躺著就能減肥”的完美減肥方法或藥物，那可能有點蠢；而如果肆意夸大減肥療效且隱瞞副作用或危害，那可能有點壞。

參考資料

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3712027/

[2] https://theconversation.com/the-rise-of-ozempic-how-surprise-discoveries-and-lizard-venom-led-to-a-new-class-of-weight-loss-drugs-219721

[3] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021773_byettatoc.cfm

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3241299/

[5] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014

[6] https://www.nature.com/articles/s41591-022-02026-4

本文受科普中國·星空計劃項目扶持

出品：中國科協(xié)科普部

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