無(wú)創(chuàng)、安全又有效的減肥方法，口服電刺激器「迷惑大腦」

肥胖與多種疾病有關(guān)，包括代謝綜合征、2 型糖尿?。═2DM）、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎臟病、部分癌癥、肌肉骨骼疾病和過(guò)早死亡。

肥胖管理的基礎(chǔ)是改善生活方式，包括低熱量飲食、增加身體活動(dòng)等。盡管大多數(shù)肥胖患者都會(huì)嘗試干預(yù)生活方式，但只有約 40% 可實(shí)現(xiàn)具有臨床意義的持續(xù)性體重減輕（減輕≥5% 的體重）。其他治療方式包括手術(shù)和藥物治療。減肥手術(shù)雖然十分有效，但畢竟是一種有創(chuàng)的、具有潛在嚴(yán)重并發(fā)癥的手術(shù)，且適用人群有限。在藥物治療方面，雖然近年來(lái)索馬魯肽（GLP-1 受體激動(dòng)劑）、替爾泊肽（GLP-1/GIP 雙重受體激動(dòng)劑）等藥物的開(kāi)發(fā)和研究均有重大突破，但藥物治療的依從性、減重效果、停藥后反彈、以及對(duì)于藥物副作用的擔(dān)憂(yōu)等問(wèn)題仍有待解決。因此，通過(guò)安全有效的方法來(lái)治療肥胖及其相關(guān)代謝障礙仍十分具有挑戰(zhàn)性。

從腸腦軸尋找新的治療方法

腸腦軸在生理學(xué)的多個(gè)方面起著至關(guān)重要的作用，包括調(diào)節(jié)進(jìn)食和食欲、葡萄糖穩(wěn)態(tài)等。這種生物學(xué)已被用于發(fā)現(xiàn)許多疾病的治療方法，包括 T2DM、肥胖癥和胃腸道系統(tǒng)功能障礙。

圖：腸-腦軸的主要組成部分。來(lái)源：參考文獻(xiàn)1

在過(guò)去的二十年里，腸道激素，尤其是 GLP-1，在糖尿病和肥胖癥的多個(gè)藥物研究項(xiàng)目中一直被用作治療方法。雖然 GLP-1 和其他腸道激素的一些有益作用可能不涉及腸腦回路，但腸腦軸在調(diào)節(jié)進(jìn)食方面的重要性已經(jīng)明確。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，減肥手術(shù)的有益作用至少部分是通過(guò)增加與葡萄糖穩(wěn)態(tài)和飽腹感相關(guān)的一些內(nèi)源性腸道激素的分泌來(lái)介導(dǎo)的。

這些研究結(jié)果都促使人們?cè)絹?lái)越多地關(guān)注腸腦軸及其在控制血糖、調(diào)節(jié)食欲方面的作用，更詳細(xì)地了解腸腦軸的通信機(jī)制，該機(jī)制也正在被用于尋找肥胖和相關(guān)疾病的新治療方法。迷走神經(jīng)作為大腦中最廣泛分布和伸長(zhǎng)的神經(jīng)束，是一個(gè)重要的信號(hào)通路，通過(guò)腸-腦軸傳遞信息，并整合這兩個(gè)器官之間雙向的神經(jīng)內(nèi)分泌信息。腸道內(nèi)的神經(jīng)末梢產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)，通過(guò)迷走神經(jīng)刺激大腦。大腦，尤其是下丘腦處理這些信號(hào)，并指導(dǎo)、調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)。電刺激迷走神經(jīng)是一種治療技術(shù)，通常通過(guò)植入電池供電的刺激器，刺激胃表面的胃支或頸部迷走神經(jīng)將電脈沖傳遞到大腦，從而達(dá)到治療目的。

迷走神經(jīng)刺激療法（VNS）已經(jīng)從美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）獲得批準(zhǔn)用于管理難治性癲癇和抑郁癥，并在治療頭痛、阿爾茨海默病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病方面具有相當(dāng)大的前景。最近的研究表明，VNS 在調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗方面可發(fā)揮多種生理功能，從而幫助控制體重。

無(wú)創(chuàng)、安全的迷走神經(jīng)刺激器

雖然 VNS 通常被認(rèn)為是安全的，但電池供電刺激器的侵入性植入具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，如潛在的感染風(fēng)險(xiǎn)。

這些風(fēng)險(xiǎn)對(duì) VNS 作為一種廣泛的治療策略構(gòu)成了障礙。因此，人們?cè)絹?lái)越需要安全、無(wú)創(chuàng)的 VNS 替代品，可以更廣泛、更有效地利用VNS，使需要這種治療的個(gè)體受益。來(lái)自臺(tái)灣的研究人員提出了一種新的解決方案，即一種自供電的顆粒刺激系統(tǒng)，口服后刺激胃黏膜表面迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)末梢，可治療肥胖及其相關(guān)代謝紊亂。該刺激系統(tǒng)由鈦酸鋇（BaTiO3、BTO）與辣椒素（Cap）偶聯(lián)，BTO 是一種能夠?qū)C(jī)械力轉(zhuǎn)化為電能的壓電陶瓷材料。辣椒素可與表達(dá)在整個(gè)胃表面初級(jí)傳入神經(jīng)元中的瞬時(shí)受體電位香草酸受體 1（TRPV1）受體靶向結(jié)合。Cap 是紅辣椒的主要成分，研究數(shù)據(jù)表明，其消費(fèi)與肥胖發(fā)病率的降低存在相關(guān)性?？诜?BTO@Cap 粒子后，顆粒表面上的 Cap 與胃粘膜上的神經(jīng)末梢結(jié)合。當(dāng)胃蠕動(dòng)時(shí)，由于 BTO 的壓電特性，這些粒子會(huì)產(chǎn)生電脈沖而不需要外部電源，可實(shí)時(shí)刺激胃表面的迷走神經(jīng)。

圖：BTO@Cap 粒子示意圖。來(lái)源：參考文獻(xiàn)2

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠（DIO）口服 BTO@Cap 可減少食物攝入量（降低食欲），增加能量消耗（提高代謝率），顯著減輕。這可以有效地改善小鼠的肥胖和相關(guān)的代謝功能障礙，包括脂肪代謝紊亂、葡萄糖耐受不良、肝脂肪變性和高瘦素血癥。此外，口服 BTO@Cap 對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠的運(yùn)動(dòng)能力沒(méi)有影響，且其在體內(nèi)毒性可以忽略不計(jì)。

展望

腸腦軸在多個(gè)生理過(guò)程中都發(fā)揮著十分重要的作用，其詳細(xì)的功能機(jī)制在不斷地研究與明確中，這意味著腸腦軸將可能成為一個(gè)探索多系統(tǒng)疾病新療法的研究領(lǐng)域。口服的自供電刺激器，可通過(guò)刺激迷走神經(jīng)，利用腸腦軸的生理機(jī)制，實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)、安全、有效地治療肥胖及其相關(guān)代謝障礙。這種非侵入性且易于管理的干預(yù)措施還具有解決其他腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力。

參考文獻(xiàn)：

[1] Richards P, Thornberry NA, Pinto S. The gut-brain axis: Identifying new therapeutic approaches for type 2 diabetes, obesity, and related disorders. Mol Metab. 2021 Apr;46:101175. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101175. Epub 2021 Feb 3. PMID: 33548501; PMCID: PMC8085592.

[2] Mac CH, Tai HM, Huang SM, Peng HH, Sharma AK, Nguyen GLT, Chang PJ, Wang JT, Chang Y, Lin YJ, Sung HW. Orally Ingested Self-Powered Stimulators for Targeted Gut-Brain Axis Electrostimulation to Treat Obesity and Metabolic Disorders. Adv Mater. 2024 Apr 9:e2310351. doi: 10.1002/adma.202310351. Epub ahead of print. PMID: 38591658.